以类脓毒症为首发症状的新生儿牛奶蛋白过敏

刘洋 巴爽 张称 宋莉莉 孙超 王丹 郭静

以类脓毒症为首发症状的新生儿牛奶蛋白过敏

刘洋 巴爽 张称 宋莉莉 孙超 王丹 郭静

目的 总结以类脓毒症为首发症状的新生儿牛奶蛋白过敏（CMPA）的临床特点及诊治经验。方法回顾性分析2009年7月—2013年12月间收治的10例以类脓毒症为首发症状的新生儿CMPA患儿的病史资料、临床表现、实验室检查结果及治疗转归。结果10例中，有家族过敏史者6例。临床表现以皮肤及消化道症状为主，有1例出现过敏性休克。6例血牛奶特异性免疫球蛋白（Ig）E阳性，嗜酸粒细胞（1.40±0.17）×109/L，比例均大于0.05；4例血牛奶特异性IgE阴性，嗜酸粒细胞（0.71±0.08）×109/L，比例0.02～0.03。10例血培养均为阴性，血白细胞（24.5± 3.3）×109/L，杆状核粒细胞/中性粒细胞0.161±0.035，血小板计数（655±39）×109/L，血白细胞介素（IL）-6 0.31～0.93 μg/L，C反应蛋白（CRP）85～144 mg/L。10例均予深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉喂养，临床症状明显好转或消失，各项炎症指标基本恢复正常。结论伴有血小板和嗜酸粒细胞增高的新生儿CMPA应与脓毒症鉴别，新生儿CMPA最重要的治疗是低过敏原性配方奶粉替代治疗。

乳类过敏反应；脓毒症；婴儿,新生；诊断,鉴别；牛奶蛋白过敏

牛奶蛋白过敏（cow’s milk protein allergy，CMPA）是指对一种或多种牛奶蛋白的免疫反应。2010年，世界变态反应组织（WAO）报告显示全球约有1.9％～4.9％的儿童存在牛奶蛋白过敏[1]。中国部分城市研究显示，0～3岁婴幼儿CMPA患病率约为0.83％～3.50％[2]。由于新生儿饮食的特殊性，近年来牛奶蛋白过敏的发病率也呈现上升的趋势[3-4]。新生儿免疫功能尚不完善，罹患CMPA时临床表现多样，往往没有特异的临床表现，与感染所致的临床症状很难鉴别，加之临床医生对CMPA的认识不足，往往容易延误诊治，甚至造成营养不良、死亡等后果。本文报告10例以类脓毒症为首发症状的新生儿牛奶蛋白过敏，旨在提高对CMPA的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年7月—2013年12月在我科住院确诊的CMPA患儿10例，均为足月儿，其中男6例，女4例，发病日龄为(20.2±4.9)d。

1.2 方法 对患儿病史资料、临床表现、实验室检查结果及治疗转归情况进行汇总分析，并随访至3个月龄。C反应蛋白（CRP）采用免疫比浊法测定，白细胞介素（IL）-6采用电化学发光法测定，牛奶蛋白特异性免疫球蛋白（Ig）E采用免疫印迹法测定。

1.3 CMPA诊断标准 参考文献[5]，并结合病史、体格检查及实验室检查考虑牛奶蛋白过敏的患儿，对出现过速发、致命的过敏反应，且牛奶蛋白特异性IgE阳性的患儿，无需进行激发试验即可确诊；否则，诊断性回避牛奶蛋白后症状明显改善的患儿，进行对照的（开放或单盲的）口服激发试验，以确诊或排除牛奶蛋白过敏。

2 结果

2.1 病史资料 喂养史：混合喂养5例，单纯配方奶粉喂养5例。有家族过敏史(包括食物过敏、荨麻疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘等)者6例，均为一级亲属。

2.2 临床表现 皮肤症状：7例存在荨麻疹（嘴唇眼睑水肿）或湿疹，其中4例为进食配方奶后2 h内出现荨麻疹，并且有1例出现过敏性休克。消化系统症状：4例出现呕吐，其中2例为进食配方奶后2 h内出现；腹胀5例，腹泻7例，便秘1例，便血4例，拒乳及频繁哭闹各1例，2例出现生长发育迟缓和体质量不增。呼吸系统症状：3例并发肺炎，伴有鼻塞2例。3例曾出现电解质紊乱、脱水及休克样症状。

2.3 实验室检查结果 6例血牛奶蛋白特异性IgE检测阳性，且嗜酸粒细胞（1.40±0.17）×109/L，比例均大于0.05。其余4例血牛奶蛋白特异性IgE检测阴性，嗜酸粒细胞（0.71±0.08）×109/L，比例0.02～0.03，行诊断性回避牛奶蛋白后症状明显改善，口服激发试验阳性。血常规检查：白细胞（24.5±3.3）×109/L，最高34.5×109/L；杆状核粒细胞/中性粒细胞为0.161±0.035；血小板计数（655±39）×109/L，最高810× 109/L；血红蛋白（112±17）g/L，最低77 g/L；血白蛋白（35±11）g/L，最低22 g/L；IL-6 0.31～0.93 μg/L，CRP 85～144 mg/L。10例患儿血培养检查均为阴性，6例行腰穿脑脊液检查未见异常。7例便常规潜血弱阳性或阳性，镜检：红细胞（6±3）个/高倍视野，白细胞（4±2）个/高倍视野，未见脓细胞，行便培养未见异常。10例血气分析均提示代谢性酸中毒，其中3例为重度。

2.4 治疗及转归 由于入院时外周血象不能排除脓毒症，所有患儿均给予抗感染治疗，并综合给予纠正内环境紊乱，益生菌（不含牛奶基质）调节肠道微生态，蒙脱石散保护消化道黏膜，补充维生素K1、复合维生素B及对症支持等治疗。入院1周内，确诊牛奶蛋白过敏后即停止抗感染治疗，并回避牛奶蛋白，给予深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉喂养。便血患儿给予止血治疗，休克患儿给予肾上腺素、激素抗过敏及血管活性药物治疗，中重度贫血患儿予补充红细胞纠正贫血。10例患儿均于治疗2～3周内临床症状明显好转或消失，各项炎症化验指标基本恢复正常。

2.5 临床随访 临床随访至3个月龄，均要求服用深度水解蛋白奶粉或氨基酸奶粉，并嘱严格回避牛奶蛋白。6例一直无症状，其余4例中，3例一度自行停用上述奶粉后皮疹及胃肠症状再现，再次服用后好转，1例因误服含牛奶基质的药物后，再次出现皮肤及消化道症状，且程度较前明显加重，于生后3个月再次住院，抢救无效，死亡。

3 讨论

CMPA症状和体征多样，常累及皮肤、呼吸道和消化道等，同时累及两个及以上系统的，应高度怀疑CMPA。由于部分CMPA患者有水电解质紊乱、低钠血症、酸中毒等表现，患儿可表现为嗜睡，甚至昏迷，故常被误诊为脓毒症或坏死性小肠结肠炎[6]。

3.1 新生儿CMPA的诊断 CMPA有速发反应和迟发反应两型，在接触牛奶蛋白后数分钟至2 h内发生的称速发反应，多为IgE介导；而48 h，甚至1周后才出现的称迟发反应，多为非IgE介导[5]。本组中有6例患儿进食配方奶后2 h内出现速发反应，表现为荨麻疹和呕吐等症状，且血嗜酸粒细胞升高，血牛奶特异性IgE阳性，诊断为IgE介导的CMPA。对于非IgE介导的CMPA，目前国内外多部指南均提出，诊断的“金标准”是双盲随机对照试验[7]。然而，由于该试验操作复杂、费用高、诊断周期较长，且对于新生儿患者容易引发过敏性休克，临床较难进行。而皮肤点刺试验对新生儿有较大的痛苦、特异性低，且阴性亦不能排除CMPA，患儿家属也较难接受。本组4例非IgE介导者，经常规治疗胃肠道症状无改善，经深度水解蛋白或氨基酸奶喂养后症状较快缓解，好转后再次进食普通奶粉症状复现，相当于开放激发试验阳性，进一步佐证了诊断[8]。1例患儿因误服含牛奶基质的药物最终抢救无效而死亡，提示了CMPA的严重性，也反映了回避牛奶蛋白治疗的重要性。

3.2 新生儿CMPA与新生儿脓毒症 新生儿脓毒症是指新生儿期发生的各种病原菌感染导致的伴有全身炎症反应综合征表现的临床综合征。10例患儿实验室检查看似符合新生儿脓毒症诊断标准[9]，白细胞升高，杆状核粒细胞与中性粒细胞比例升高，IL-6及CRP均明显升高，但血、便及脑脊液等培养均无阳性发现，与脓毒症不同的是10例患儿血小板均有增高。Ferreira[10]的一项荟萃分析发现，变态反应性炎症时，在接触过敏原后的18～24 h，IL-6及肿瘤坏死因子α呈持续增高的趋势。Fretzayas等[11]报道，IL-6可能通过刺激肝脏，过量生成促血小板生成素而使骨髓巨核细胞增殖，从而造成血小板升高，并指出IL-6的升高可能提示变态反应性炎症。此外，IL-6也能诱导肝脏合成CRP[12]。本组患儿临床症状在常规抗感染治疗后无明显好转，住院1周内确诊牛奶蛋白过敏后，及时停用抗生素，并回避牛奶蛋白治疗后症状均明显好转，各项炎症指标趋于正常，故诊断CMPA，而非新生儿脓毒症。这也与国内外一些学者曾提出的血小板增多可能为CMPA的一个重要信号相符[6,13]。

3.3 新生儿CMPA的治疗 CMPA缺乏特异性的治疗方法，回避牛奶蛋白是最重要的治疗措施，同时给予低过敏原性配方奶粉替代治疗，以提供生长所需的能量及营养。部分水解蛋白配方奶粉或其他哺乳动物的乳汁不建议用于CMPA患儿[5]。由于新生儿饮食的特殊性，深度水解蛋白配方奶粉适用于大多数CMPA患儿，而对于非IgE介导CMPA的胃肠道疾病、生长发育障碍、严重CMPA、不能耐受深度水解蛋白配方奶粉者推荐使用氨基酸配方奶粉[14]。

综上所述，对于以皮肤、消化系统症状为特点，血IL-6、CRP等炎症指标升高，而同时伴有血小板和嗜酸粒细胞增高，拟临床诊断脓毒症的新生儿，应在不断寻找感染证据、感染灶以及病原的同时，及时完善血牛奶蛋白特异性IgE检查，并动态监测患儿的血小板计数、嗜酸粒细胞计数和IL-6等指标，做好鉴别诊断，避免误诊误治及抗生素的滥用。回避牛奶蛋白并给予低过敏原性配方奶粉替代治疗，是新生儿CMPA最重要的治疗措施。

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（2014-03-14收稿 2014-04-17修回）

（本文编辑 李鹏）

Neonatal Cow’s Milk Protein Allergy with Sepsis Like Initial Symptom

LIU Yang，BA Shuang，ZHANG Chen，SONG Lili，SUN Chao，WANG Dan，GUO Jing Department of Neonate,Tianjin Children’s Hospital,Tianjin 300074,China

ObjectiveTo summarize the diagnosis and treatment in neonatal cow’s milk protein allergy(CMPA) with sepsis like initial symptom.MethodsCMPA patients with the sepsis like initial symptom(n=10)were selected in our hospital from July 2009 to December 2013.History data,clinical manifestation,laboratory results and the treatment outcome of them were retrospectively analyzed.ResultsAmong these 10 cases,6 have family history of allergy.Main clinical manifestations include skin,gastrointestinal symptoms and 1 case of anaphylactic shock.IgE mediated 6 cases with acidophilic cells count of(1.40±0.17)×109/L(5％);The rest 4 cases were not mediated by IgE,with acidophilic cells count of(0.71± 0.08)×109/L(0.02-0.03).Blood cultures were all negative;Blood leukocyte count is(24.5±3.3)×109/L;Rod nucleus granulocyte/neutrophils count is(0.161±0.035)×109/L;The platelet count is(655±39)×109/L;Blood interleukin(IL)-6 is 0.31-0.93 μg/L;C reactive protein(CRP)is 85-144 mg/L.All 10 cases were with extensively hydrolyzed formular or amino acid formular feeding.Then their clinical symptoms improved or disappeared significantly and the inflammatory indexes returned to normal.ConclusionIt is necessary to make the differential diagnosis between sepsis and neonatal CMPA，which is accompanied by increased platelet and acidophil.The most effective treatment of neonatal CMPA is hypoallergenic formular replacement therapy.

milk hypersensitivity；sepsis；infant,newborn；diagnosis,differential；cow’s milk protein allergy

R722.1，R593.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.017

天津市儿童医院新生儿内科（邮编300074）