詹江华
胆道闭锁早期筛查现状及对策
詹江华
目前已经公认Kasai手术是治疗胆道闭锁的最佳方案，推行早期筛查计划可以使得胆道闭锁患儿在合适的时间点完成Kasai手术，这是提高胆道闭锁自体肝生存时间的关键所在。粪卡、B超检查、血清直接胆红素水平监测可以用于初步筛查胆道闭锁，而基层医疗单位相关人员的宣教工作对于提高胆道闭锁的认识意义重大。有些国家和地区已将相关的筛查项目放入新生儿健康手册中，且对于胆道闭锁的治疗有较大的帮助，大大提高其自体肝生存时间。我国尚没有在国家层面上推行胆道闭锁的早期筛查项目，应关注胆道闭锁，尽快建立胆道闭锁筛查体系。
胆道闭锁；新生儿筛查；粪卡；超声检查；胆红素
胆道闭锁（biliary atresia，BA）以肝内、外胆管进行性炎症和纤维化为特征，导致肝内胆汁淤积、肝脏纤维化及硬化过程，是婴儿期严重的肝胆系统疾病之一；如不及时治疗，常在1岁左右死亡[1]。胆道闭锁发生具有地区和种族差异，东方人的发病率明显高于欧美白人；法国统计的发病情况是0.51/万[2]；英国统计的发病情况是0.60/万[3]；瑞士统计的发病情况是0.70/万[4]；北美统计的发病情况是1/万[3]；日本统计的发病情况是1.04/万[5]；而中国台湾地区发病率约为1.78/万[6]；内地胆道闭锁的发病情况尚没有具体的统计数据，我院统计近年来天津地区胆道闭锁的就诊情况，按照当地出生人口计算平均为1.39/万[7]，且有逐年上升的趋势；从目前有完整统计资料的结果来看，中国台湾地区是胆道闭锁最高发的地区。
早期诊断、早期治疗可以获得良好的自体肝生存时间已经在业内达成共识。早期诊断胆道闭锁可以有机会在肝硬化之前完成肝门纤维斑块切除术，显露肝门处于通畅状态的毛细胆管，同时行肝门-空肠吻合手术（Kasai手术），使得胆道闭锁患儿得到相对长久的自体肝生存时间。法国胆道闭锁调查中心发布的报告证实，BA患儿在生后1、2、3个月手术，黄疸清除率分别是51.5%、43.1%和31.6%[2]。瑞士的研究证实如果年龄超过75 d完成Kasai手术，其手术后黄疸清除率仅为10%左右[4]；因此，降低胆道闭锁Kasai手术的年龄是改善预后最重要的靶点。2012年在天津举行的全国胆道闭锁与肝移植学术研讨会上，学者们一致认为胆道闭锁的最佳手术年龄在50～80 d左右，而90 d以后进行Kasai手术的患儿，肝脏可能会发生较严重的肝纤维化甚至肝硬化腹水，肝门处毛细胆管可能会处于闭塞状态，手术效果不佳。选择Kasai手术时应慎重，避免手术打击引起肝衰竭导致患儿发生围手术期死亡[8-9]。
1 胆道闭锁早期筛查国内外现状
胆道闭锁疾病本身满足早期筛查标准：即胆道闭锁无症状时本身存在严重健康问题，而早期诊断可以改善治疗效果及预后[10]。为了建立合理的胆道闭锁早期筛查方法，目前已经进行大量基础工作；提出简单、方便、价格便宜、敏感性和特异性高的方法是实行早期全面筛查的重要内容[11]。我国无论是国家层面还是各个省市地区，目前没有将胆道闭锁的筛查列入到新生儿健康筛查项目中。深圳地区已将粪便比色卡放入新生儿健康手册中，这是我国国内第一个省市列入胆道闭锁筛查方案并进入新生儿健康手册中；天津地区于2010年开始在市内及部分郊县地区发放粪卡并进行胆道闭锁筛查和相关知识的讲解、宣教工作，提高儿保工作人员对胆道闭锁认识以及晚期手术的危害性；使得大部分患儿来院就诊时间有所提前，可以在60 d左右完成胆道闭锁Kasai手术。胆道闭锁早期筛查做的最好是日本和中国台湾地区，已经将胆道闭锁纳入到早期筛查的项目中来。中国台湾地区是2004年开始使用粪卡筛查，并且已经将粪便筛查卡片放入新生儿健康手册中，在岛内建立粪便颜色异常报告系统，将出生后粪便颜色异常患儿进行汇总，及时跟踪，要求儿保医务人员仔细进行粪便颜色辨别，早期诊断和鉴别诊断，使得绝大部分胆道闭锁患儿有机会在生后60 d之内完成Kasai手术[6]。美国目前没有将胆道闭锁的筛查计划列入新生儿疾病筛查体系中，英国则对新生儿黄疸大范围筛查结合胆红素水平，南美和亚洲一些国家和地区已经将粪卡筛查列入到新生儿健康筛查项目中。总结各个国家和地区的经验，对于胆道闭锁已经达成共识的是早期筛查，确诊后早期治疗是提高自体肝生存率的关键所在，提高胆道闭锁的早诊率，使得大部分患儿可以在60 d左右完成胆道闭锁的Kasai手术，减少胆道闭锁肝移植数量，增加胆道闭锁自体肝生存时间和生存率，这是我们努力的目标和总体方向。呼吁国内各级医政部门尽快制订相应的筛查计划，关注新生儿黄疸，关注胆道闭锁的早期诊断和治疗。
2 胆道闭锁早期筛查方法
目前胆道闭锁的早期筛查已经建立许多检查方法和项目。从其筛查效果来看，粪便比色卡、B超检查和血结合胆红素水平测定是比较有效的筛查方法；并且这些筛查方法和对应的医疗措施已经在发达国家和地区得到广泛应用[12]。粪卡筛查方法是1994年最先在日本开始应用，随后在各个地区逐步开展起来；亚洲和南美等许多国家和地区都在使用粪卡进行筛查胆道闭锁。其次是B超检查，由于其具有无创性、可以反复多次检查，并可重复动态观察的特点，已经成为临床上应用较广泛的一种早期简便快速的检查方法。B超检查与MRI检查的区别在于前者可以动态观察胆囊的大小以及收缩情况，了解胆囊、胆管的发育情况，以及肝门部位纤维斑块情况；也可了解肝脏大小及肝硬化程度动态变化，据此可以初步诊断胆道闭锁。但关键问题是进行B超检查的医师应具有一定的临床经验，可以判断出胆囊的发育情况，胆囊的收缩能力以及肝门部位的纤维斑块准确位置，否则很难区分胆道闭锁与胆汁黏稠综合征。微量血、点片法和经皮检测直接胆红素水平，也是胆道闭锁早期筛查的方向之一；血点片检查生后2周内直接胆红素水平持续增高(≥50 mg/L)时，提示胆道闭锁和胆汁淤积症可能性大[11]。初生时胆红素产量大于胆红素排泄量，因此大多数足月新生儿都会出现“暂时性总胆红素增高”，传统称为“新生儿生理性黄疸”，这时血生化检查反映出体内胆红素水平增高，但是混杂因素较多；而且反复取血比较其变化趋势的做法患儿家长难以接受。经皮测定胆红素水平（TcB）水平具有无创性，简单易行的优点，用于新生儿黄疸的早期筛查工作，可提供血清总胆红素水平（TSB）的估计值。如果TcB测定显示轻度黄疸时，应密切注意是否存在胆道闭锁的可能性，同时应进行相关的血清学检查来进一步除外胆道闭锁。对于新生儿胆道闭锁的其他筛查方法，仍然存在较大争议，例如色谱分析血胆汁酸水平，尿胆汁酸测定，连续性13C-对甲氧乙酰苯胺呼吸试验，以上这些方法并没有可靠证据证实其可以有效地用于胆道闭锁筛查手段，因此临床上逐渐放弃使用[13]。最近的文献报道，日本已经使用神经母细胞瘤的筛查体系转而进行胆道闭锁的早期筛查工作，收集婴儿尿液，进行尿硫酸盐胆酸（urinary sulfated bile acid，USBA）初步筛查工作，同样可以筛查出胆汁淤积症患儿；尿液收集简单无创，检测结果可以初步判定患儿存在胆汁淤积症，进一步检查明确胆道闭锁诊断[14]。经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）、磁共振胰胆管造影（MRCP）和肝活检辅助诊断方法对于胆道闭锁的诊断有指导意义，但这些方法具有有创性且费用较高。而术中胆道造影仍是诊断胆道闭锁的金标准。
3 胆道闭锁的早期筛查中存在的问题
胆道闭锁早期筛查不能很好地推广起来主要是没有简单、易行、特异性高的筛查方法来确诊胆道闭锁。同时由于其发病率相对较低，无法用有限的人力和物力在胆道闭锁的筛查工作中取得较好的成绩。再有就是建立胆道闭锁的网络上报系统需要政府的财政资助才能完成。由于一直以来没有建立详细的网络申报系统报告胆道闭锁的总体发病情况，因此我国目前尚没有胆道闭锁发病率的准确数字，也没有办法与国外的发病情况进行比较。胆道闭锁发病率相对较低，特别是各级医务人员对胆道闭锁的认识和警惕性不高，使得大部分胆道闭锁的患者在基层医院中的诊治过程中浪费大量的宝贵时间，而当转入到有能力治疗胆道闭锁的儿科中心时亦为时较晚，失去其最佳治疗时机。B超检查和血清直接胆红素检查方法，可以筛查出部分胆道闭锁患者，但其特异性差，干扰因素较多，需要反复多次进行结果比对，因此各级医师和家长配合检查的积极性不高。尤其是B超检查，没有一定经验的儿科B超医生无法对胆道闭锁进行初步诊断，更谈不上如何甄别发育不良的胆囊、充盈不良胆囊、胆汁黏稠综合征、婴肝综合征等肝胆系统特有的B超表现，因此在基层医院进行相关知识的传授意义重大。另外，胆道闭锁早期诊断干扰因素较多，大约95%的胆道闭锁患儿出现的黄疸在出生后3周时都被认为是“健康”的，都会收到新生儿内科进行诊断和治疗。而20%的母乳性黄疸会持续到生后2～3周，因此3周内的黄疸患儿多考虑为母乳性黄疸。想打破这种思维方式还需要循证医学证据。对于超过1个月的轻度黄疸患儿，总是选择在消化内科进行治疗，而没有及时与小儿肝胆外科医师进行沟通，早期进行胆道闭锁的诊断，导致进一步延误治疗的最佳时机。北美小儿胃肠肝和营养学会强调对于医务人员的相关基本知识培训非常必要，应提高对于胆道闭锁的认识，尤其是开始接触黄疸患儿随访的医务人员；对于延迟消退黄疸的患儿家长，应该提示去小儿肝胆外科进行专科检查，进一步除外胆道闭锁[15]。
4 胆道闭锁早期筛查对策
在将来的工作中，如何建立良好运行的筛查体系和预防疾病发生的机制是我们工作努力的重要方向。过去认为胆道闭锁是先天性疾病，但随着对胆道闭锁的病因研究的深入，逐步认为其既有先天性发育异常和基因突变问题，也有围生期病毒感染问题；因此生后早期大便颜色正常并不能完全除外胆道闭锁，而大便颜色由黄转白时应高度怀疑胆道闭锁。许多基层医院的医务人员没有诊治过胆道闭锁，不了解这个疾病的进程，难免会造成对于该疾病的误诊或延误治疗[16]。因此提高对于胆道闭锁基础知识的宣传非常重要，使他们了解什么是胆道闭锁，如何进行初步诊断，以及胆道闭锁治疗的最佳窗口时期，便于早期诊断胆道闭锁。再有呼吁各级医疗管理部门重视胆道闭锁的早期筛查工作，希望将其列入到新生儿健康体检手册内，提高对于胆道闭锁患儿的关注。解决和防治新生儿胆汁淤积症应该根据我们的实际情况出发来制定适合我国国情的解决方案。在我国现有的医疗资源和现行的医疗体制下，各级卫生行政部门应要求各级分娩机构以及社区保健部门需要配备监测胆红素的基本设备，内科医生和保健医生应时常注意在新生儿黄疸的诊治过程中注意区分哪些是外科性黄疸，那么对于外科医生更应了解外科性黄疸的早期干预方法，认识并关注胆道闭锁，做出早期诊断。如果可以将以上这些措施应用到新生儿胆汁淤积症以及胆道闭锁的早期筛查工作中来，同样会取得比较显着的效果[17]。
胆道闭锁诊治不仅是一个知识和技术的问题，还涉及伦理、医疗保障制度等方面，需要政府、社会、企业、医疗等方面协同作战。国家应该考虑立法或制定规章制度，政府层面上要有一个协调机构进行统一组织，统一管理。学术上同样需要一个全国性平台，建议成立中华医学会胆道闭锁专科分会。加强对各级医生的培训，提高对胆道闭锁的认知，建议在教科书中适当增加相关教学内容，同时加强该领域的国内外学术交流。全社会应该更重视“罕见病”，通过媒体的宣传报道，普及对胆道闭锁的认识，只有这样坚持不懈，胆道闭锁的治疗奇迹或真能产生。
[1]Hartely J,Davenport M,Kelly DA.Biliary Atresia[J].Lancet,2009, 374(11):1704-1713.
[2]Chardot C,Buet C,Serinet MO,et al.Improving outcomes of biliary atresia:French national series 1986-2009[J].J Hepatol,2013,58 (6):1209-1217.
[3]Davenport M,Dhawan A.Epidemiologic study of infants with biliary atresia[J].Pediatrics,1998,101(4 Pt 1):729-730.
[4]Wildhaber BE,Majno P,Mayr J,et al.Biliary atresia:Swiss National Study,1994-2004[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2008,46(3): 299-307.
[5]Nio M,Ohi R,Miyano T,et al.Five-and 10-year survival rates after surgery for biliary atresia:a report from the Japanese biliary atresia registry[J].J Pediatr Surg,2003,38(7):997-1000.
[6]Hsiao CH,Chang MH,Chen HL,et al.Universal screening for biliary atresia using an infant stool color card in Taiwan[J].Hepatology,2008,47(4):1233-1240.
[7]Guan ZW,Zhan JH,Luo XR,et al.Epidemiological investigation in Biliary Atresia of Tianjin and surrounding areas[J].Journal of Clinical Pediatric Surgery,2012,11(5):329-331.[管志伟,詹江华,罗喜荣,等.天津及周边地区胆道闭锁的流行病学调查[J].临床小儿外科杂志,2012,11(5):329-331].doi:10.3969/j.issn.1671-6353.2012.05.003.
[8]Zhan JH,Chen YJ,Li L,et al.Draft of biliary atresia treatment process [J].Chin J PediatrSurg,2013,34(2):147-149.[詹江华,陈亚军,李龙,等.《胆道闭锁诊疗流程》草案[J].中华小儿外科杂志,2013,34(2): 147-149].doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2013.02.018
[9]Guan ZW,Zhan JH,Hu XL,et al.The assessment and significance of liver fibrosis in children with biliary atresia[J].Chinj Pediatr Surg,2012,33(11):815-819.[管志伟,詹江华,胡晓丽,等.APRI评价胆道闭锁和胆汁淤积综合征肝脏纤维化程度的临床意义[J].中华小儿外科杂志,2012,33(11):815-819].doi:10.3760/ cma.j.issn.0253-3006.2012.11.004.
[10]Hollon J,Eide M,Gorman G.Early diagnosis of extrahepatic biliary atresia in an open-access medical system[J].PLoS One,2012,7(11): e49643.
[11]Benchimol EI,Walsh CM,Ling SC.Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice:test at 2 weeks[J].Can Fam Physician,2009,55 (12):1184-1192.
[12]Guan ZW,Zhan JH.Early screening method for biliary atresia[J]. Tianjin Med J,2012,40(4):416-418.[管志伟,詹江华.胆道闭锁的早期筛查方法[J].天津医药,2012,40(4):416-418].doi: 10.3969/j.issn.0253-9896.2012.04.041.
[13]Luo XR,Guan ZW,Zhan JH.Early screening and prevention strategies for biliary atresia[J].J Int Reprod Health/Fam Plan,2013,32 (4):313-316.[罗喜荣,管志伟,詹江华.胆道闭锁的病因及早期筛查的研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2013,32(4): 313-316].
[14]Suzuki M,Muraji T,Obatake M,et al.Urinary sulfated bile acid analysis for the early detection of biliary atresia in infants[J].Pedi-atr Int,2011,53(4):497-500.
[15]Moyer V,Freese DK,Whitington PF,et al.Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants:recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2004,39(2):115-128.
[16]Liu DD,Zhan JH,Gao W,et al.Changes of bile duct pathology in children with biliary atresia after Kasai portoenterstomy[J].Chin J Pediatr Surg,2014,35(4):248-253.[刘丹丹,詹江华,高伟,等.胆道闭锁Kasai术后胆管病理改变的研究[J].中华小儿外科杂志,2014, 35(4):248-253].doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2014.04.004.
[17]Zhan JH,Chen YJ.How to treat the diagnosis and treatment of biliary atresia in the era of liver transplantation[J].Chin J Pediatr Surg, 2014,35(4):245-247.[詹江华,陈亚军.肝移植时代如何看待胆道闭锁的诊治[J].中华小儿外科杂志,2014,35(4):245-247]. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2014.04.003.
（2014-05-20收稿2014-10-20修回）
（本文编辑魏杰）
The early screening and countermeasures of biliary atresia
ZHAN Jianghua
Tianjin Children’s Hospital,Tianjin 300074,China
It is generally accepted that Kasai operation is the best treatment for biliary atresia(BA).The implementation of early screen plan improves the age threshold at the suitable time point of Kasai operation.This is the key issue to improve the survival rate of autologous liver in biliary atresia.The monitoring of stool color card,B-ultrasonography and serum conjugated bilirubin can be used for preliminary seeming biliary atresia.It is very important to improve the ability of basic unit medical staff for major improvements to the understanding of the significance of biliary atresia.In some country and district, the local government has put the screen list for BA into healthcare booklet for children.Thus,it has a significant impact of early screen plan on the diagnosis and treatment of BA,and it can improve the BA autologous liver survival time.So far, there is still no BA early screen plan in the nationwide.We should pay attention to BA,and establish early screen system in different local health unit quickly.
biliary atresia;neonatal screening;stool color card;ultrasonography;bilirubin
詹江华，1964年生，毕业于北京大学，医学博士；美国Pittsburgh大学博士后，天津市儿童医院普通外科主任，教授，博士生导师；《中华小儿外科杂志》编委，《天津医药》杂志编委，《临床小儿外科杂志》通讯编委，《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委；泛太平洋地区小儿外科学会（PAPS）会员，中华医学会小儿外科学会青年委员，小儿肝胆学组副主任委员，天津市外科学会委员，天津市外科学会小儿外科组组长，天津市小儿肿瘤学组副主任委员；发表论文130篇，其中SCI收录14篇，期刊最高影响因子6.47；主编或参编着作8部。承担或参与“十二五”攻关项目，市、局级项目8项，获得天津市科技进步三等奖1项，局级科技进步三等奖1项；在国际会议口头发言5次。E-mail:zhanjianghuatj@163.com
R726.574
C
10.3969/j.issn.0253-9896.2015.01.001
天津市卫计委重点攻关项目（14KG129）
天津市儿童医院外科（邮编300074）
