邱新峰，何京川，翟翔
慢性鼻-鼻窦炎综合治疗的临床分析
邱新峰1，何京川2，翟翔2
目的评估以中性粒细胞浸润为主和以嗜酸性粒细胞浸润为主的两种病理学特征的慢性鼻-鼻窦炎综合治疗的临床效果。方法选取经住院手术治疗后症状未得到改善、术后3个月视觉模拟量表（VAS）主观症状评分＞6分的慢性鼻窦炎患者256例。根据细胞浸润类型给予不同的综合治疗方案，观察治疗后患者VAS主观症状评分、Lund-Kennedy内镜评分及鼻组织病理学检查的改善情况。结果综合治疗后，以嗜酸性粒细胞浸润为主的患者主观症状及鼻内镜检查有明显改善，鼻组织嗜酸性粒细胞的数目未见明显减少；以中性粒细胞浸润为主的患者主观症状及鼻内镜检查均得到明显改善，中性粒细胞数降低。结论根据不同的免疫病理学特征，慢性鼻窦炎的患者要给予不同的治疗方案，以中性粒细胞浸润为主的疗效明显。
鼻炎；鼻窦炎；慢性病；中性白细胞浸润；嗜酸细胞；外科手术；综合疗法
慢性鼻-鼻窦炎（chronic sinusitises，CRS）泛指鼻腔、鼻窦黏膜持续时间在12周以上的非特异性感染性炎症，其主要症状为鼻塞、头痛、面痛、嗅觉减退等。虽然近年来有关CRS的研究有了很大的进展，但由于CRS存在高度异质性，导致一部分CRS患者在药物和手术治疗后效果不理想，呈现难治性的临床特点，成为困扰医生和患者的难题。CRS涵盖了一组临床表型和免疫病理特征各异的疾病实体。以往CRS的诊疗策略都根据是否伴有鼻息肉而制定，由此得出的治疗建议覆盖的范围过于广泛，最终的临床效果也不够理想。本研究根据CRS患者的免疫病理学特征之一——嗜酸性粒细胞浸润为主或中性粒细胞浸润为主，进行不同的综合治疗并进行临床疗效评估，以期为广大医务工作者取得更有效的临床效果提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料选取2008年1月—2013年12月在天津市第五中心医院和天津市环湖医院耳鼻咽喉头颈外科经住院手术治疗、症状未得到改善的256例慢性鼻窦炎患者，术后3个月视觉模拟量表（VAS）主观症状评分＞6分［1］，其中男142例，女114例，年龄21～67岁，平均（38.4±5.3）岁。CRS的诊断符合参考文献［2］的诊断标准。当鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞数大于40/400倍视野，即与浸润的炎性细胞的比例超过10%时，即认为是嗜酸粒细胞浸润为主［3］。当嗜酸性粒细胞数小于40/400倍视野且中性粒细胞占炎性细胞的比例超过50%，认为是中性粒细胞浸润为主。排除以下患者：具有哮喘病史、对组胺受体拮抗剂及抗白三烯药物过敏的患者、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能不全者、器质性的心脏病患者及可能影响疗效评估的其他疾病的患者。256例CRS患者根据手术病理检查（不伴鼻息肉的患者取肥大或充血的筛窦黏膜，伴鼻息肉的患者取息肉组织）结果，分为以嗜酸性粒细胞浸润为主的患者（嗜酸组）205例，以中性粒细胞浸润为主的患者（中性组）51例。向所有患者说明情况征得其同意，并签署知情同意书。
1.2 方法嗜酸组患者给予鼻内糖皮质激素，疗程不少于12周；口服抗组胺药，口服白三烯拮抗剂，疗程不少于4周；黏液溶解促排剂，疗程不小于12周；鼻腔冲洗等相结合的综合治疗。中性组患者中如伴有急性感染，可以根据细菌培养和药物敏感试验结果选择敏感的抗菌药物进行治疗，常规剂量，疗程不超过2周。若未处于急性感染期给予大环内酯类药物，小剂量（常规剂量的1/2）长期口服，疗程不少于12周；黏液溶解促排剂疗程不小于12周；鼻腔冲洗等相结合的综合治疗。所有患者定期随访，于治疗后3个月复查时留取筛区黏膜标本，行VAS主观症状评分［1］及Lund-Kennedy法内镜评分［4］，并与手术前和手术后3个月患者的主观症状和客观检查进行比较。
1.3 病理学方法用HE染色石蜡涂片，2位对临床数据完全不知情的病理医师观察，为防止观察结果不同，采用多头显微镜（多人可同时进行观察），在放大400倍时随机读取10个高倍镜视野，计算视野中细胞数目，最终取10个视野的平均值。
1.4 统计学方法应用SPSS 16.0统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差）表示，多组间比较采用方差分析，组间多重比较采用SNK-q法，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 VAS评分2组手术治疗前、手术治疗后3个月、综合治疗后3个月的VAS评分差异有统计学意义。综合治疗3个月后患者的VAS评分明显降低，与手术治疗前、术后3个月比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。
Tab.1Comparison of visual analogue scale between two groups表1 VAS评分比较（分，）
Tab.1Comparison of visual analogue scale between two groups表1 VAS评分比较（分，）
*P＜0.05；a与手术治疗前比较，b与手术治疗后3个月比较，P＜0.05；表2、3同
组别嗜酸组中性组n F 2 0 5 5 1手术治疗前8 . 4 7 ± 1 . 2 6 7 . 3 2 ± 1 . 2 3手术治疗后3个月6 . 5 9 ± 0 . 9 7 6 . 1 2 ± 0 . 3 5综合治疗后3个月3 . 4 4 ± 0 . 7 7ab3 . 1 4 ± 1 . 2 7ab8 4 0 . 1 7*7 9 0 . 1 3*
2.2 Lund-Kennedy鼻内镜评分2组手术治疗前、手术治疗后3个月、综合治疗后3个月的Lund-Kennedy鼻内镜评分差异有统计学意义。综合治疗3个月后患者的Lund-Kennedy鼻内镜评分比手术治疗前、手术治疗后3个月均明显下降，手术治疗后3个月也较术前降低（P＜0.05），见表2。
Tab.2Comparison of Lund-Kennedy scale between two groups表2 Lund-Kennedy鼻内镜评分比较（分，）
Tab.2Comparison of Lund-Kennedy scale between two groups表2 Lund-Kennedy鼻内镜评分比较（分，）
组别嗜酸组中性组n F 2 0 5 5 1手术治疗前9 . 8 6 ± 2 . 2 6 9 . 3 2 ± 2 . 2 1手术治疗后3个月6 . 5 9 ± 1 . 9 7a6 . 1 2 ± 2 . 3 5a综合治疗后3个月4 . 4 4 ± 2 . 7 7ab3 . 1 4 ± 2 . 2 7ab6 7 8 . 4 7*7 4 3 . 6 3*
2.3 组织细胞数目比较中性组手术治疗后3个月、综合治疗后3个月的组织细胞数目均较手术治疗前降低（P＜0.05），而嗜酸组各时点组织细胞数目差异无统计学意义，见表3、图1、2。
Tab.3Number of cells in two groups表3 组织细胞数目（个，）
Tab.3Number of cells in two groups表3 组织细胞数目（个，）
组别嗜酸组中性组n F 2 0 5 5 1手术治疗前5 0 . 7 6 ± 2 6 . 1 2 3 . 0 2 ± 1 . 3 7手术治疗后3个月4 6 . 6 9 ± 2 3 . 9 7 2 . 8 2 ± 0 . 9 6a综合治疗后3个月4 2 . 2 3 ± 2 4 . 8 7 2 . 7 6 ± 1 . 0 8ab2 . 5 4 4 . 5 2*
Fig.1The figure showing eosinophil infiltration（HE，×400）图1 嗜酸性粒细胞浸润为主（HE，×400）
Fig.2The figure showing neutrophil infiltration（HE，×400）图2 中性粒细胞浸润为主（HE，×400）
3 讨论
CRS是一种由遗传和环境因素相互作用导致的高异质性的慢性炎性病变，在发病机制和临床诊疗上仍有很大争议。Cao等［5］报道了我国CRS患者的病理表型及表型特征。本文着重研究针对不同病理特征的临床治疗方案，以嗜酸性粒细胞浸润为主的CRS患者给予鼻内糖皮质激素，口服抗组胺药及白三烯拮抗剂、黏液溶解促排剂，鼻腔冲洗等相结合的综合治疗。以中性粒细胞浸润为主的CRS患者中如伴有急性感染，可以根据细菌培养和药物敏感试验结果选择敏感的抗菌药物进行治疗；若未处于急性感染期给予口服大环内酯类药物及黏液溶解促排剂，鼻腔冲洗等相结合的综合治疗。尽管CRS发病因素较多，病理机制复杂，但其实质表现为鼻腔、鼻窦黏膜的慢性炎症［6］。在炎症发生的过程中，黏膜上皮细胞激活，启动天然免疫应答和获得性免疫反应，包括树突状细胞在内的多种免疫活性细胞释放多种细胞因子、趋化因子，激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞以及肥大细胞，进而导致炎性介质的释放。近几年国内学者完成的一系列研究表明中国与西方CRS患者之间存在不同的免疫病理学特征，除了西方CRS患者所具有的典型的嗜酸性粒细胞浸润，中国CRS患者还存在显着的中性粒细胞浸润［6］。因此，应在参考西方学者发布的CRS诊疗指南的同时，根据我国CRS患者鼻组织细胞浸润类型，制定符合我国CRS患者情况的治疗方案，使CRS患者症状得到更有效地改善。
对于嗜酸性粒细胞CRS，组织中存在显着的嗜酸性粒细胞浸润，通常对于糖皮质激素治疗比较敏感。如今已有足够循证依据证实鼻用糖皮质激素对减小息肉体积、改善鼻腔通气和控制鼻部症状有效。一般使用糖皮质激素2周后复查，症状如得到控制或部分控制，应继续用药2周，此后可规律性地减少次数（隔日用药～隔2日用药）至病情得到控制。如病情未改善，则需要重新评估病情并调整治疗方案［7］。对嗜酸性粒细胞显着增高的CRS患者，需同时应用抗过敏药物，包括口服或鼻用抗组胺药、口服白三烯受体拮抗剂，疗程不少于4周［8］。本研究中以嗜酸性粒细胞浸润为主的CRS患者经手术治疗后VAS评分及嗜酸性粒细胞的数目未见明显改善，而经过鼻用糖皮质激素，口服抗组胺药及白三烯受体拮抗剂的综合治疗后，患者的VAS评分和Lund-Kennedy鼻内镜评分明显降低，表明结合鼻用及口服药物的综合治疗后以嗜酸性粒细胞为主的CRS患者能取得更加显着的疗效。但是该组患者在综合治疗3个月后鼻组织嗜酸性粒细胞的数目并没有明显的减少，表明嗜酸性粒细胞浸润可能是CRS呈现难治性，且易复发的一个很主要的原因。
对于伴发囊性纤维化同时合并肺部感染等全身病变的CRS，组织学改变以中性粒细胞浸润为主，发病过程有独特的特征。有研究表明，中性粒细胞浸润增强可导致鼻息肉对糖皮质激素的敏感性降低，而大环内酯类药物对中性化反应主导的CRS具有特别的治疗价值，有望作为糖皮质激素治疗中国CRS患者的辅助手段，提升临床疗效［6］。在CRS治疗中使用抗菌药物，其主要目标并不是用于治疗感染，而是为了控制因前期细菌感染而带来的持续性或迁延性慢性炎性反应状态，为此对这类抗菌药物又称为抗炎药物。目前同时具有抗菌、抗炎、抑制细菌生物膜，并同时具有免疫调节作用的抗菌药物是大环内酯类药物［9］。大环内酯类药物对中性粒细胞有抑制聚集、促进凋亡的作用。关于大环内酯类药物的应用，其适应证最初比较泛化的普遍应用于鼻窦炎的抗炎治疗，目前则应用于常规抗菌药物、激素等治疗无效，嗜酸粒细胞及IgE不高的患者，且建议采用小剂量长疗程不少于12周的治疗。2012年昆明指南增加了大环内酯类药物应用的适应证［10-11］，使得临床医生对新的治疗方式或方法的认识更加理性。本研究中性组经口服大环内酯类药物等综合治疗后，患者的症状及客观检查指标均得到明显改善，初步表明组织学改变以中性粒细胞浸润为主的患者常常能取得较理想的临床疗效。但是本研究中的病例数较
少，要想取得更准确的循证医学证据，需要大样本数据进一步证实。
总之，从临床分析和治疗的角度考虑，应重视对CRS整体病情的评估［12-13］，不单根据是否伴有鼻息肉，同时要结合在免疫病理学和临床表型特殊性层面上对CRS患者进行分型，为患者制定最适合的、针对病因和主要症状的个体化治疗方案，避免治疗的盲目性，以提高CRS的总体治疗水平。
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（2015-04-28收稿 2015-07-09修回）
（本文编辑 魏杰）
Analysis of efficacy of comprehensive treatment in patients with chronic sinusitises
QIU Xinfeng1，HE Jingchuan2，ZHAI Xiang2
1 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Tianjin Fifth Central Hospital，Tianjin 300450，China；2 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Tianjin Huanhu Hospital
ObjectiveTo assess clinical efficacy of comprehensive treatment on chronic sinusitises（CRS）with neutro⁃phils infiltration and eosinophilic infiltration as pathological features.MethodsA total of 256 CRS patients whose symp⁃toms were not been improved after surgery（visual analog scale＞6，3 months after surgery）were included in this study.Dif⁃ferent comprehensive treatments were given to the patients according to the different types of cell infiltration.The visual ana⁃log scale（VAS），Lund-Kennedy and nasal histopathological examination were observed after treatment in patients.Results After different comprehensive treatments，the VAS and Lund-Kennedy were improved in patients with eosinophils infiltra⁃tion，but the number of eosinophils was not reduced.The VAS，Lund-Kennedy and the number of neutrophils were signifi⁃cantly improved in patients with mainly neutrophils infiltration.ConclusionAccording to different immune pathological characteristics，patients of CRS should be given different comprehensive treatments.There is a obvious efficacy for patients with neutrophil infiltration.
rhinitis；sinusitis；chronic disease；neutrophil infiltration；eosinophils；surgical procedures，operative；com⁃bined modality therapy
R765.4+1
A
10.11958/j.issn.0253-9896.2015.11.027
1天津市第五中心医院耳鼻喉科（邮编300450）；2天津市环湖医院耳鼻咽喉头颈外科
邱新峰（1977），男，学士，主要从事鼻部相关疾病的临床诊治及基础研究
