CD38、CD138、IgG4在胆道闭锁发病中作用的研究进展

高婷，詹江华

CD38、CD138、IgG4在胆道闭锁发病中作用的研究进展

高婷1，詹江华2△

胆道闭锁（biliary atresia，BA）是婴儿期最严重的肝胆系统疾病之一，以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为特征。目前BA的病因并不明确，可能与遗传易感、病毒感染、免疫损伤有关，现多认为是多因素共同作用的结果。而在众多因素中，炎症免疫学说得到大多数学者支持。CD38、CD138、IgG4在自身免疫性肝病中的作用机制已有相关文献报道，而BA和其他的自身免疫性肝病有相似之处，在疾病进展过程中均有炎症免疫反应，对疾病的发生发展起着不可代替的作用，因此，本文就CD38、CD138、IgG4在BA炎症免疫中的作用进行综述。

胆道闭锁；抗原，CD38；多配体蛋白聚糖1；免疫球蛋白G；肝炎，自身免疫性；CD138；IgG4

胆道闭锁（biliary atresia，BA）是婴儿期最严重的肝胆系统疾病之一，以肝内外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为特征，进而导致胆汁淤积以及进行性肝纤维化和肝硬化，如果不及时治疗，常在1岁左右死亡［1］。BA的病因现在并不明确，可能与先天性遗传因素、炎症、免疫反应、感染因素、母体因素、血管因素等有关，但无论是哪种因素最终均会导致胆管上皮的损伤，发生纤维性梗阻，直至闭锁［2］。免疫失调可能是BA发病的中心环节，现在很多学者支持炎症免疫反应这一学说［3-4］。炎症因子CD38、CD138、IgG4在其他自身免疫性肝病中的表达有临床意义，与汇管区炎症及胆管损伤有关，对疾病的发生发展起重要作用［5-7］。因BA的病因和其他免疫性肝病有相似之处，因此本文拟对这些炎症因子在BA发病中的作用进行综述。

1 免疫反应在BA中的作用机制

1.1 固有免疫在BA中的作用现多认为患儿BA与病毒感染有关，而目前研究显示其与轮状病毒及巨细胞病毒有关［8］。当患儿感染轮状病毒后，固有免疫系统被激活，产生非特异性炎性反应，固有免疫通过释放大量的致炎因子来发挥生物学效应，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6等［9］。在BA患儿固有免疫中起反应的细胞主要是自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、树突状细胞。固有免疫的激活主要是通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）和病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）通路来实现的，固有免疫的信号受体主要是模式识别受体中的Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）［10］。Saito等［11］研究发现BA患儿肝组织及外周血中TLR8明显增多，肝移植组较未接受移植组TLR3和TLR7水平升高，并且这些TLRs都是双链RNA（dsRNA）或者单链RNA（ssRNA）的受体，而dsRNA及ssRNA均是病毒的组分。目前为止已有许多研究证实BA患儿体内巨噬细胞及NK细胞明显增加，这可能与BA的发病起始及胆管的损伤有重要关系［12］。Saxena等［13］通过BA小鼠模型研究发现：在BA发病的初期，出现大量树突状细胞，分泌炎性因子，进而激活效应性T淋巴细胞和NK细胞，并且通过阻断这些细胞及其效应因子IL-15后，能成功阻止胆道上皮细胞（bile duct epithelia，BDE）的进一步损伤，保持胆管的连续性。还有研究证实BA患儿血清中IL-33明显升高，与谷酰转肽酶呈正相关，由此说明IL-33与胆管的炎症有密切关系［14］。

1.2 细胞免疫在BA发展中的作用在细胞免疫中，Th0经

抗原刺激后可经以下两条路径分化：一条是分化为Th1，Th1细胞主要分泌干扰素（IFN）-γ等，可以直接介导细胞免疫，另一条是分化为Th2，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5，可辅助B淋巴细胞生长与分化，间接介导体液免疫。在BA患者体内主要起作用的是位于肝脏汇管区的CD4+和CD8+淋巴细胞，当病毒感染BDE后损伤BDE，病毒颗粒被巨噬细胞或树突状细胞吞噬，呈递给幼稚T淋巴细胞，CD4+T淋巴细胞活化，IL-2刺激CD4+T淋巴细胞增殖，活化的CD4+T淋巴细胞回到原始位置，引起一系列T淋巴细胞效应，包括IFN-γ诱导巨噬细胞释放的TNF-α、一氧化氮（NO）和激活细胞毒性CD8+T淋巴细胞释放颗粒酶和穿孔素，这些炎症因子通过细胞凋亡或坏死途径对BDE造成进一步的伤害［15］。BDE上被抑制的抗原蛋白或新产生的抗原，被巨噬细胞或树突状细胞吞噬，并呈递给反应性T淋巴细胞，进一步激活T淋巴细胞介导的细胞免疫，导致胆管破坏、闭塞，直接导致肝纤维化［16］。胆管上皮细胞也可以通过分泌生长因子如内皮素-1（ET-1）、血小板衍生因子-BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）、转化生长因子（TGF）-β2，进而通过激活肝间质细胞来激活肝星状细胞、成纤维细胞，间接促进肝纤维化的形成，最终导致肝硬化形成［17］。

1.3 体液免疫对BA疾病发展的作用体液免疫主要通过B淋巴细胞分泌特异性抗体来保护机体或是破坏机体的免疫反应。但目前B淋巴细胞和体液免疫在BA中的研究报道相对较少［18］。Feldman等［19］用恒河猴轮状病毒（Rhesus rotavirus，RRV）诱导的野生型和B细胞缺陷型［免疫球蛋白（Ig-α-/-）］2组BA小鼠模型，发现B细胞缺陷组较野生型组小鼠在无BA疾病生存方面有明显差异（76.8%vs 17.5%），并且B细胞缺陷组小鼠没有发生胆道梗阻或高胆红素血症，肝脏的炎症因子及Th1细胞相关因子的表达均低于野生型组，这说明B细胞介导的体液免疫在BA发病中具有重要作用。Lu等［20］对BA小鼠模型研究发现，超过40%的BA患儿血清样本中发现IgG、IgM自身抗体显着增高，通过质谱分析发现胆管上皮细胞上的α-烯醇化酶（α-enolase）能与这些抗体发生特异的体液免疫，通过α-enolase和病毒抗体的交叉实验显示α-enolase与轮状病毒编码的氨基酸序列具有一定的相似性。明安晓等［21］研究发现BA患儿血清中存在抗αenolase自身抗体IgG或IgM，可能参与BA的体液免疫反应；该研究还指出在Kasai术后，抗体水平高的BA患者与抗体水平较低者相比，6个月内退黄率明显增高，且反复胆管炎的发生率明显降低。

2 CD38、CD138、IgG4在BA患儿中作用机制研究

2.1 CD38在BA中的表达和作用

2.1.1 CD38的概念及生理作用CD38分子是一种Ⅱ型单链类跨膜糖蛋白，淋巴细胞系祖细胞可表达高水平CD38，随着细胞成熟与分化，CD38表达明显下降，当出现慢性炎症时，活化的淋巴细胞和浆细胞可以重新表达高水平CD38。CD38具有许多复杂而又独特的生物学特性及功能，如参与T、B淋巴细胞的信号传导、细胞生长和分化增殖的调节、细胞间的黏附、细胞因子的产生等［22］。当CD38作为受体与其配体或相应单克隆抗体结合时可介导产生IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α等细胞因子，进而对不同细胞产生多种复杂的生物效应，例如CD38出现在胰岛细胞中时与相应的受体结合后，产生IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等细胞因子，进而导致胰岛炎症的发生，与糖尿病的发生紧密相关［23］。

2.1.2 CD38在原发性胆汁性肝硬化中的作用Takahashi等［5］研究发现，在原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）患者的肝内胆管周围有冠状CD38+浆细胞浸润，进而产生一系列的炎症因子（IL-1、IFN-γ、TNF-α），最终加剧胆管破坏，而对于其他自身免疫性肝病，CD38+浆细胞则在炎性聚集的汇管区出现；为鉴别是否为浆细胞，该研究还进行了CD38及IgM双免疫组化染色，约70%CD38+细胞同时IgM染色阳性，由此可知这些浸润的细胞为浆细胞。Sasaki等［24］最近研究中表明在PBC患者受损小胆管周围随着线粒体蛋白表达的增加存在CD38+浆细胞的聚集。Wang等［25］通过研究不同亚型的滤泡辅助性T淋巴细胞及B淋巴细胞在PBC患者疾病中的作用时发现，CD38+浆细胞及IL-21型滤泡辅助性T淋巴细胞均较对照组明显升高，可见CD38与自身免疫性肝病的发病机制有关。

2.1.3 CD38在BA中作用机制BA与自身免疫性肝病如PBC等类似，发病原因均与炎症免疫有关，而在疾病进展过程中均会出现胆汁淤积，最后导致胆汁淤积性肝硬化，因此CD38在BA疾病进展中也可起重要作用。在BA患儿中，当受病毒侵袭时使T淋巴细胞细胞膜上隐藏的抗原重新表达抑或表达新抗原CD38，而CD38作为新抗原诱发机体产生免疫应答，当CD38与相应抗体相结合时介导产生IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α，其中IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α介导机体产生细胞免疫，而IL-10则可以导致机体产生体液免疫。CD38分子上有IL-6的受体，且CD38引起的IL-6的分泌量较CD3高且稳定。有研究表明在TGF-β单独存在下CD4+T细胞向调节性T细胞（Regulatory T tell，Treg）分化，当TGF-β和IL-6同时存在时，CD4+T细胞向效应性Th17细胞分化，这表明调节Treg/Th17平衡的关键因素是IL-6［26］。还有研究通过BA患儿及胆道结扎的小鼠来分析在胆汁淤积疾病中miRNAs是通过哪种信号通路调节胆管增生，结果显示，IL-6在2组中表达明显升高，而miR-124在BA组表达较胆道结扎组减少，miR-200在BA组表达增多，信号传导转录激活因子3（signal transducer activator of transcription 3，STAT3）的mRNA水平及IL-6受体与miR-124呈负相关，由此表明miRNAs是通过IL-6/STAT3通路来诱发胆管增生［27］。

2.2 CD138在BA患儿汇管区浆细胞的表达

2.2.1 CD138的概念、定位及生物学特性CD138是一种Ⅰ型跨膜蛋白聚糖，正常情况下主要分布在肝细胞膜和胆管上皮组织。CD138具有细胞增殖和细胞黏附、促进基质黏附、抑制肿瘤细胞生长和维持细胞分化及免疫表型、抑制肿瘤生长等多种生理功能［28］。其表达受到机体高度调节并且在细胞发育阶段中均具有特异性，例如在淋巴系统中，CD138的表达与B淋巴细胞和细胞外基质相互作用的时间和部位有关：前B淋巴细胞可表达大量的CD138分子，当前B淋巴细胞成熟为B淋巴细胞被释放入外周血后，CD138分子表达则

缺失，最后当机体受到相关抗原刺激后，外周淋巴组织中的成熟B淋巴细胞被激活分化为浆细胞，浆细胞又开始重新表达CD138分子［29］。

2.2.2 CD138在PBC及自身免疫性肝炎等疾病中的作用研究显示，CD138作为一种跨膜蛋白，对自身免疫性疾病的发展和鉴别起重要作用。Abe等［6］通过免疫组化对自身免疫性肝病进行评价发现，在PBC、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）及PBC-AIH重叠综合征（overlap syndrome，OS）中CD138均有阳性表达，但在不同类型的自身免疫性疾病中表达阳性率不同，

这可用来鉴别不同类型的疾病。Sasaki等［24］研究支持上诉观点，在PBC患者的肝内胆管上有CD38+、CD138+浆细胞浸润，这些浆细胞可以通过炎症因子等参与胆管损伤机制，导致肝硬化。

2.2.3 CD138在BA中的作用BA和PBC有相似之处，都与炎症免疫损伤有关，最后都导致胆汁淤积，进而形成肝硬化，而CD138在PBC、AIH等相关免疫性疾病中有重要作用，因此CD138在BA疾病中也可起重要作用。其在BA疾病炎症免疫中的作用机制如下：当BA肝内成熟B淋巴细胞受病原体或是炎性因子刺激后活化为浆细胞，浆细胞重新表达高水平CD138，进而通过体液免疫产生抗体来参与炎症免疫反应［29］。在BA患儿肝组织中活化的巨噬细胞可分泌大量TNF-α，而TNF-α对内皮细胞上CD138的表达可起负调节作用，从而使CD138在内皮细胞上的表达较非肝胆系统疾病的儿童低［30］。

2.3 IgG4在BA疾病进展中的作用

2.3.1 IgG4的特性及功能IgG4的生成部分依赖于Th2的辅助激活，而Th2可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，这些炎症因子可以参与机体的免疫炎症反应，并且IL-10、IL-13等炎症因子可以促进IgG4浆细胞的生成［31］。

2.3.2 IgG4在IgG4相关性自身免疫性肝病中的作用IgG4相关性肝病主要有IgG4相关硬化性胆管炎（sclerosing cholangitis，IgG4-SD）和IgG4-AIH等。IgG4-SD主要发生在中老年男性患者，可单独累及肝内胆管或是肝外胆管，也可同时累及肝内外胆管。IgG4-SD的病理表现为大量的成熟淋巴细胞、浆细胞浸润，肝细胞溶解坏死，纤维化形成，通过免疫组化染色后发现IgG4阳性细胞增多；IgG4-AIH的主要病理改变是以肝内大量淋巴细胞、IgG4阳性浆细胞浸润为主的界面性肝炎，以及汇管区周围肝细胞的碎屑样坏死，可有汇管-汇管、汇管-中央区桥接坏死，且汇管区炎症程度和浆细胞浸润程度较非IgG4-AIH高［32］。刘象等［33］研究中，IgG4-AIH除了以上的特点外，还伴随较多CD38+、IgG+浆细胞浸润。因IgG4的生成依赖于Th2，而IgG4相关性肝病中均有IgG4阳性浆细胞浸润，说明IgG4阳性浆细胞过度浸润，激活抗炎、耐受诱导机制，导致抗炎细胞因子的大量产生［34］。

2.3.3 IgG4与BA的关系因IgG4的生成部分依赖于Th2，Jian等［35］将收集的BA患儿及健康人分为无黄疸组、肝功能受损组及汇管区门脉高压组，进行一系列BA中生物标志物如Th1（IL-2、IFN-γ），Th2（IL-4、IL-10），Th3（TGF-β1），Th17（IL-17）和基质细胞衍生因子-1α（stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α）研究发现：IFN-γ水平在肝功能受损组及门脉高压组较无黄疸组明显升高，TGF-β1在所有BA组中均升高，SDF-1α在BA组表达相对减少，而IL-10和天冬氨酸转氨酶/血小板比例指数相关，该研究提示IFN-γ和IL-10可能在BA患儿疾病进展中起重要作用。Bezerra等［36］通过基因矩阵技术研究发现，在BA患儿肝组织中明显上调的促炎症基因大多与Th1细胞因子分泌有关，而下调的促炎症基因主要与Th2细胞因子表达相关，以上研究说明Th1细胞及其下游细胞因子所介导的炎症通路在BA肝内明显激活，而Th2炎症通路则受到抑制。BA和其他自身免疫性疾病相似，汇管区均有炎症因子及淋巴细胞、浆细胞浸润，均可通过炎症免疫来损伤胆管，但IgG4在BA中具体调节机制还有待进一步的研究来证实。

3 展望

BA发病原因尚不清楚［1］，但炎症免疫反应在疾病的发生发展中起重要作用，而炎症细胞及炎症因子在炎症免疫中不可或缺。现已经证实CD38、CD138、IgG4是3种重要炎症因子，3种因子在淋巴细胞及浆细胞表达较为明显，而BA肝内含大量淋巴细胞，并且BA炎症免疫反应强度与淋巴细胞、浆细胞数目变化关系密切。通过研究这3种因子对BA炎症反应的作用是否能解释BA肝内迅速而严重的炎症反应，以及导致BA肝纤维化的迅速进展，尚需更多的研究来证实。

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（2015-07-13收稿 2015-08-12修回）

（本文编辑 李国琪）

Current research in roles of CD38，CD138 and IgG4in the pathogenesis of biliary atresia

GAO Ting1，ZHAN Jianghua2△
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Tianjin Children′s Hospital△

Biliary atresia（BA）is one of the most serious pediatric surgical digestive system diseases with progressive liver bile duct inflammation and fibrous obstruction.Currently，the etiology of BA is not clear.It may be associated with genetic predisposition，viral infections and immune injury.Now many scholars believe that it was resulted from multiple factors. Among them，the theory of immune-inflammatory is supported by most scholars.Now the mechanisms of CD38，CD138 and IgG4in autoimmune liver disease were reported in literature.BA and other autoimmune liver diseases are similar in terms that both inflammatory and immune responses plays irreplaceable role during disease development.Therefore，this article briefly review the role of CD38，CD138 and IgG4in the inflammation-immunity of BA.

biliary atresia；antigens，CD38；syndecan-1；immunoglobulin G；hepatitis，autoimmune；CD138；IgG4

R657.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.031

1天津医科大学研究生院（邮编300070）；2天津市儿童医院外科

高婷（1989），女，硕士在读，主要从事胆道闭锁等相关研究

△通讯作者E-mail:zhanjianghuatj@163.com