汪玲，赵鹏飞，吕一品，郭静艺，孙鸣，吴慧哲，魏敏杰
肿瘤微环境对乳腺癌发生发展的影响
汪玲1，赵鹏飞2，吕一品1，郭静艺1，孙鸣1，吴慧哲2，魏敏杰2
摘要：肿瘤微环境（TME）在局部耐药性、免疫逃脱和远端转移等多个肿瘤发生、发展的步骤中起关键作用。依据不同个体的TME，准确评估和选择临床用药，可有效控制原位癌和转移癌的恶性转化。目前，治疗癌症的主要方法是化疗，由于TME中良性细胞可调节癌细胞对标准化疗和靶向药物治疗的反应，因此，结合靶向TME治疗会取得更理想的临床疗效。本文就乳腺癌TME中细胞外基质（ECM）、肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞和骨髓间质干细胞对肿瘤发生、发展的作用机制进行综述。
关键词：肿瘤微环境；乳腺癌；细胞外基质；肿瘤相关成纤维细胞；肿瘤相关巨噬细胞；调节性T细胞；骨髓间质干细胞
乳腺癌是一种异质性疾病。研究表明，肿瘤的特定细胞内会出现基因簇变异，如内皮细胞、基质细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、多脂肪乳腺细胞，但转移性和原发性肿瘤的大体基因谱相似［1］。肿瘤微环境（TME）即非肿瘤细胞成分，包括细胞外基质（ECM）和各种基质细胞。人和鼠肿瘤中都存在浸润的淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和髓源性抑制细胞，但肿瘤中的免疫细胞大多功能失调和受损，T细胞的免疫功能被抑制，这为癌细胞的生长和增殖提供了有利环境，使癌细胞易获得耐药性［2］。微环境基质细胞包括肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、间充质干细胞（MSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、内皮细胞、周细胞、脂肪细胞及免疫细胞［3-4］。基质细胞产生的ECM蛋白参与细胞黏附介导的耐药性（CAM-DR），可分泌生物活化因子对癌细胞产生影响，分泌微囊泡和胞外体，参与信号级联激活过程，进而参与肿瘤的发生。
ECM中含有胶原蛋白、层黏连蛋白及纤黏连蛋白（Fn）等。药物治疗过程中，ECM密度增加，使得较少量的药物向肿瘤渗透。TME中基质成分和基质细胞活性发生相应变化，促进癌细胞增殖而向实体肿瘤转变并发生转移。
1 ECM对肿瘤发生发展的作用
肿瘤和基质之间的动态相互作用会影响癌细胞增殖、迁移及血管新生，这些效应由各种生长因子自分泌和旁分泌刺激产生，包括转化生长因子（TGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），血管内皮生长因子（VEGF），血小板衍生生长因子（PDGF）和白细胞介素（IL）。ECM在蛋白酶作用下可以释放多种生长因子，包括基质金属蛋白酶（MMPs）。生长因子聚集重塑ECM，诱导血管新生，创造利于肿瘤发生发展和转移的微环境［3］。TME中低血管密度可造成血流不足，不利于药物运输，易导致肿瘤耐药性的产生。血管正常化或者增加血管的渗透可以增加药物运输效率［5-6］。
1.1整合素β整合素是细胞黏附受体，调节细胞和ECM间的相互作用。有研究利用RNA干扰技术除去整合素β5和整合素β5的重表达对比实验，结果表明在整合素β5缺乏的肿瘤中，血管新生减少与VEGF的低表达有关，并且癌细胞迁移和增殖能力减弱，整合素β5具有维持Src-FAK和MEK-ERK信号通路活性的作用［4］。另外，核因子（NF）-κB通路和PI3K/AKT通路对整合素介导并获得耐药性的过程也具有重要意义。乳腺癌细胞高表达整合素β5，提示靶向整合素以及其参与的信号通路可能为三阴性乳腺癌提供新的治疗方案［7］。
整合素β1是一种新的雌激素受体，被认为是G蛋白偶联雌激素受体（GPER）之一，可引起他莫昔芬的耐药。Yuan等［8］研究表明，长期的他莫昔芬治疗可促使GPER向细胞膜转位，激活表皮生长因子受体（EGFR）/ERK信号通路和上调整合素β1的表达，增加细胞与TME之间的相互作用，阻断GPER/EGFR/ERK/整合素β1信号通路，这一信号通路将成为增加他莫昔芬耐药乳腺癌患者敏感性的潜在靶点，然而还需要体内实验以及前瞻性临床实验进一步研究。
整合素β1信号介导细胞对离子辐射（IR）有耐受性，其下游的信号分子如Akt，可使细胞产生耐药性，促进细胞的生长。在三维层黏连蛋白丰富的ECM（IrECM）培养中，IR后合理使用整合素β1抑制剂，可以下调Akt活性，从而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，整合素β1抑制性抗体（如AIIB2）和离子辐射联合治疗具有协同作用。整合素β1抑制剂抗体可以克服IR诱导的Akt效应。AIIB2对小鼠没有毒副作用，联合AIIB2治疗可减少IR量，同样能达到抑制肿瘤发生发展的疗效［9］。
1.2Fn和胶原蛋白细胞与Fn通过细胞表面的整合素相互作用，控制整合素和Fn的相互作用对细胞黏附、迁移、分化具有重要意义。深入研究整合素的作用机制，有助于加深对ECM病理学的理解，比如基质纤维化［10］。
胶原蛋白参与ECM僵硬化，如使用他莫昔芬治疗小鼠乳腺癌时，Ⅰ型胶原蛋白积聚；在乳腺癌患者新辅助化疗后的肿瘤病灶中，Ⅳ型胶原的表达更高［10］。因此，减少ECM中Ⅰ型胶原蛋白的含量可以增加肿瘤内药物的吸收和诱导肿瘤细胞凋亡。Fn和胶原蛋白与整合素结合，可介导癌细胞附着ECM，使乳腺癌获得耐药性，这一途径称为CAM-DR。
2 CAFs
成纤维细胞在TME中具有心肌成纤维细胞样表型，其形态和表达量持续变化是活化基质形成的标志，被称为CAFs，可调节恶性上皮细胞、ECM和大量非癌细胞之间动态的相互作用。损伤组织或者肿瘤组织可产生生长因子、活性氧簇、补体因子和ECM成分，从而刺激CAFs形成，如TGF-β可以将成纤维细胞转化为CAFs。CAFs表面可出现α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、血小板衍生的生长因子（PDGFR）、成纤维细胞特异蛋白（FSP）和成纤维细胞活化蛋白（FAP）［11］。CAFs促进肿瘤的发生发展，血管生成，肿瘤细胞侵袭与转移，同时还可诱导肿瘤耐药性的产生，为肿瘤临床治疗提供了新的靶点［3］。
2.1TGF-β、肝细胞生长因子（HGF）和MetCAFs分泌可溶性生物活性因子介导肿瘤耐药性的产生，称为可溶性因子介导药物耐药（SFM-DR），比如生长因子TGF-β、HGF等。
TGF-β对乳腺癌具有抑制和促进双向作用。TGF-β诱导上皮间质转化（EMT），诱导癌细胞产生耐药性。TGF-β诱导IL-6的表达作用，与EMT有关，IL-6还可激活STAT3单独诱导EMT。TGF-β可激活ERK1/2，克服MEK1和B-Raf抑制剂对各种癌细胞的毒副作用。TGF-β可刺激Lyn激酶，诱导髓系白血病细胞对伊马替尼的耐药性。CAFs可分泌TGF-β参与CAM-DR。TGF-β还能引起CAFs分泌药物保护性HGF。HGF和受体c-Met的结合与ERα+、Her2+及三阴性乳腺癌的耐药性有关；在MCF-7和T47D乳腺癌细胞中，c-Met受体表达增加，增强了HGF的作用，从而使癌细胞获得耐药性［12］。Met蛋白和RNA表达升高与人类基底乳腺癌的发生和不良预后有关［13］。
Met活性维持癌细胞紧密连接蛋白低表达的形态表型，Met抑制剂可以恢复细胞间连接，增加紧密连接蛋白1的表达。人类乳腺癌中，Met高水平表达和Tp53缺失限制了紧密连接蛋白表达，两者具有协同作用，可为三阴性乳腺癌的治疗靶点［14］。
HGF/Met以及下游信号分子Brk、Erk5和Sam68参与的信号通路对乳腺癌的发生发展具有重要作用，激活Met受体和诱导Brk/Erk5/Sam68复合体，可使mRNA剪切和蛋白表达有利于乳腺癌细胞运动。Met、Brk、Erk和Sam68可能是转移性乳腺癌的又一治疗靶点［15］。抑制Met表达不仅抑制了细胞的生长、肿瘤球体和集落的形成，还可逆转EMT和抑制细胞迁移［16］。
2.2FAPFAP是膜结合丝氨酸蛋白酶，属于后脯氨酰肽酶家族，具有二肽酶和Ⅰ型胶原明胶酶活性。FAP在细胞基质中能够激活储存的TGF-β和VEGF，在一系列冰冻人体组织标本中检测到，90%以上的实体肿瘤中，CAFs表面FAP上调。FAP酶作用的主要底物与胡萝卜素类似物相偶联形成药物原，需要FAP激活。胡萝卜素是高毒性的天然植物产物，抑制所有细胞中的SERCA泵，非选择性诱导细胞凋亡。FAP促进与ECM相结合的生长因子的解离，直接或间接溶解ECM，参与肿瘤间质重建以及血管新生，有利于肿瘤浸润［17］。
FAP通过蛋白水解富含脯氨酸和蛋白酶敏感铰链区的TGF-结合蛋白（LTBP），激活ECM中的TGF-β。TGF-β增加也可导致CAFs上的FAP表达增加，两者存在正反馈调节；如果正反馈调节受到破坏，会导致周期性的损伤反应，包括持续性炎症、过度纤维化和瘢痕形成，以及刺激血管生成，这为肿瘤的发生发展提供了有利的微环境［18］。
FAP特异肽偶联天然胡萝卜素的细胞毒性类似物后组成前药，FAP将成为激活这一前药的靶点，靶向杀伤TME的基质细胞，能够产生一定疗效［19］。通过修饰蜂毒素的特定结构域构建FAP选择性肽原可用来评估FAP作为肿瘤特异性靶点的效果。一旦结果理想，FAP识别的底物序列可引入到修饰的蜂毒素前肽的特定结构域中。前肽被FAP有效识别并激活，以很低的半数抑制浓度（IC50）对FAP表达的细胞系就可产生选择性毒性作用。肿瘤内注射FAP激活的肽原对人类乳腺癌异种移植有显着裂解和生长抑制作用，对宿主动物毒性很小［18］。
2.3窖蛋白-1（Cav-1）和单羧酸转运蛋白4（MCT4） 浸润性微乳头状癌（IMPC）具有高淋巴管侵润性和高淋巴结转移性等不良预后的特点，Cav-1与MCT4在CAFs上的表达与肿瘤的发生发展和临床预后有关［19］。Cav-1参与脂质的运输、细胞内吞、信号转导、细胞增殖分化凋亡和血管生成，促进肿瘤发生发展和浸润转移［20］。肿瘤细胞能够诱导CAFs上MCT4的表达上调，主要负责乳酸外流［21］。
研究结果表明，CAFs上Cav-1的表达缺失、MCT4的表达上调是CAFs参与肿瘤发生的可能机制，也可能是导致IMPC易发生淋巴结转移等不良预后的分子机制之一，TME 中CAFs上表达Cav-1和MCT4可能成为乳腺癌靶向治疗的新靶点［17］。一些研究还发现间质Cav-1的表达是乳腺癌和前列腺癌的独立预后因素［22-24］。MCT4在乳腺间质CAFs上的表达具有可观的预后价值，与肿瘤的复发和转移有关［25-26］。
3 调节型T细胞（Tregs细胞）
Tregs细胞是CD4+T细胞的亚型，具有免疫无反应性和免疫抑制性，可分泌IL-10和TGF-β作用于效应T细胞，从而参与肿瘤的发生和免疫逃逸。肿瘤细胞和TAMs可释放CCL-2并通过CCR4募集Tregs细胞，瘤内高密度浸润的Tregs细胞与乳腺癌的不良预后相关；B7-H1的表达与瘤内浸润的Foxp3+Tregs细胞正相关，同时与不良预后和低生存率有关［17］。B7-H1分子可能通过与Tregs细胞的协同作用，负向调控适应性免疫，利于肿瘤的免疫逃逸。PD-1阳性的T淋巴细胞在瘤周浸润密度大，可促进癌细胞侵袭和转移。T细胞活化需要细胞抗原受体（TCR）介导的MHC-抗原肽提供第一信号，B7-H1与PD-1结合传递第二信号。B7-H1/ PD-1属于负性协同刺激分子，活化过程中，B7-H1诱导细胞毒性T淋巴细胞凋亡，PD-1抑制T细胞受体和CD28+T细胞活化，有利于肿瘤免疫逃逸。乳腺癌中，B7-H1的表达可能作为不良预后的独立预测指标，但是B7-H1/PD-1信号通路与肿瘤抑制作用并无明显相关［17］。
CCL22与乳腺癌瘤内浸润的Foxp3+Tregs细胞呈正相关，与瘤周浸润的Foxp3+Tregs细胞无明显相关，但是TGF-β1的表达与瘤周瘤内浸润的Foxp3+Tregs细胞均正相关，在激活Foxp3+Tregs细胞级联过程中，细胞因子CCL22和TGF-β1可能作为了瘤内Foxp3+Tregs细胞浸润的候选趋化因子［27］。减少Foxp3+Tregs细胞的数量或者降低其活性可能成为治疗乳腺癌的新途径，B7-H1和CCL22有望成为乳腺癌免疫治疗的靶向目标。
4 TAMs
TAMs分为M1和M2型，分别为“抑癌细胞”和“促癌细胞”。前者负责分泌炎性细胞因子和抗肿瘤成分，比如IL-6、IL-12、IL-15和表达环氧合酶-2（Cox-2），Cox-2是一种参与促炎性前列腺素E2合成的酶；后者需要Th-1细胞因子，如在CCL-2或者集落刺激因子-1（CSF-1）的作用下，IL-4、IL-13以及免疫复合物被诱导活化，使来自于血液单核细胞的TAMs被募集到肿瘤组织，并大多向M2型TAMs转变，进而促进肿瘤的发生发展。M2型TAMs可以产生大量生长因子，促进肿瘤的侵袭和转移。研究发现CD68+TAMs在瘤周高密度浸润，发挥抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用［17］。M1 和M2型TAMs的功能异质性与M2型TAMs的表达标志物异质性相关，比如M2型TAMs表达精氨酸酶-1、几丁质酶-3样蛋白3、Ym1、C型甘露糖受体1和炎症区1发现的FIZZ1以及一些神经递质、激素和生长因子等标志物［28］。基于活化刺激因子和引起的转录变化不同，M2型TAMs分为各种亚型，M2a、M2b、M2c、M2d［29-30］。M2a激活与IL-4/IL-13相关，M2b与免疫复合物和细菌脂多糖（LPS）有关，M2c受糖皮质激素和TGF-β激活，M2d激活与IL-6和腺苷有关［31］。瘦素使M1型TAMs产生更多的细胞因子，使M2型表达更多的IL-10、IL-6和肿瘤坏死因子α。脂肪细胞因子脂联素能上调M2型TAMs的甘露糖受体的表达。瘦素使M1和M2型都能吸引CD3 T细胞，但是脂联素只影响M2型，因此肠系膜中M2型TAMs占优势，富含IL-10［32］。TAMs被集聚到肿瘤组织，帮助癌细胞逃脱药物作用。TAMs集聚到肿瘤，通过组织蛋白酶B/S使肿瘤细胞产生耐药性，组织蛋白酶相关耐药性的产生涉及很多药物，比如紫杉醇、阿霉素、足叶乙甙、吉西他滨和卡铂。组织蛋白酶作为半胱氨酸蛋白酶，可能是通过降解参与药物反应的相关蛋白酶而使癌细胞获得耐药性的。Zhou等［33］用巨噬细胞和人体乳腺癌细胞系MCF-7细胞共培养模型，研究表明MCF-7上TAMs的作用可能是分泌大量IL-6，增加信号换能器和STAT3的磷酸化，增加STAT3靶基因（如TGF-β1、低氧诱导因子-1α）转录，激活癌干细胞，促进肿瘤生长和转移。Li等［34］经RAW264.7巨噬细胞和4T1鼠乳腺细胞共培养，重建TME，结果显示，PTEN下调后，促M2型TAMs形成的因子CCL2和VEGF-A在基因和蛋白水平都增加；另外，Na+/H+交换体调节因子-1（NHERF-1）的上调能够促进PTEN在质膜上的大量表达，PTEN和NHERF-1的激活以及CCL2的下调阻碍了M1向M2型转化；因此，激活PTEN和NHERF-1可能成为治疗乳腺癌的新策略。
Yang等［35］利用佛波酯（PMA）和IL-4/IL-13刺激THP-1细胞形成M2型TAMs来研究TAMs调节乳腺癌耐药性的机制，结果表明TAMs及其上清能够防止紫杉醇引起的肿瘤细胞凋亡，TAMs分泌的高水平的IL-10与乳腺癌的耐药性有关；TAMs参与的耐药性的调节机制可能与bcl-2基因表达水平和STAT3信号上调有关；TAMs可能是通过IL-10/ STAT3/bcl-2信号通路诱导耐药性，这为乳腺癌治疗提供了新的靶点。
TAMs还通过EGFR/STAT3/Sox-2旁分泌信号通路上调Sox-2的表达，促进小鼠乳腺癌具有干细胞（CSCs）样显型，Sox-2、Oct-4、AbcG2、Sca-1、Nanog基因表达增加，药物外排能力增强，获得化疗耐药性；小分子抑制剂AG1478和CDDO-lm可以分别作用于EGFR和STAT3，阻断此信号通路；TAMs对乳腺癌干细胞的调节为靶向EGFR/STAT3/Sox-2信号通路治疗乳腺癌提供了理论基础［36］。
肿瘤血管新生不仅受到肿瘤细胞的调节，还受到TME 中TAMs的影响。小鼠乳腺癌细胞中激活转录因子4 （ATF4）外源性过表达，可增加肿瘤微血管密度，促进肿瘤的生长；然而ATF4的过表达并不能提高一系列促血管生长因子的表达水平，如VEGFA；ATF4过表达的肿瘤通过分泌巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）募集更多的TAMs，促进血管新生和肿瘤的生长［37］。
肿瘤发生发展与TAMs高度相关。HER2/neu依赖的乳腺癌细胞中，去除TAMs能显着增强抗Her2/neu Ab的疗效；IL-21促进TAMs向M1型极化，刺激T细胞对肿瘤的免疫反应，增加抗Her2/neu Ab的疗效；大量的TAMs抗Her2/neu Ab治疗的外在阻力，通过肿瘤局部输送IL-21影响TAMs向M1型极化，这为克服外在耐药性提供了新的治疗策略［38］。
5 骨髓MSCs
骨髓衍生的MSCs定位于恶性组织，能够分化成CAFs或者心肌成纤维细胞样细胞，这些MSCs将乳腺癌转移分布概率提高7倍。形成的间质称为“促纤维结缔组织增生的间质”，与肿瘤的恶性转变和不良预后相关。MSCs是多潜能干细胞，具有3大特点：可分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞；具有可塑性；有特定的膜蛋白表达能力。骨髓衍生的MSCs分泌纤黏连蛋白，保护髓系白血病细胞免受胞嘧啶阿糖胞苷的影响，产生耐药性，这一过程需要乳腺癌细胞表达整合素β1和α4以及激活PI3K/AKT信号。MSCs也能使肿瘤细胞对紫杉醇产生耐药性，还可以干预芳香酶抑制剂耗竭雌激素的作用。
MSCs分泌各种生长因子和细胞因子，如HGF、TGF-β、SDF-1及IL-6。乳腺癌中，IL-6促进ERα+乳腺癌细胞增殖并使ERα+乳腺癌细胞对紫杉醇和多柔比星产生耐药性，Her2+乳腺癌细胞对曲妥珠单抗产生耐药性；TGF-β和SDF-1使白血病细胞对AraC和激酶抑制剂的敏感性减弱，D1间质干细胞产生的CCL-5和CCL-9是4T1肿瘤细胞的5倍，参与MSCs介导的MDA-MB-231乳腺癌细胞的转移；此外，特定的MMP-9/MMP-14和MMP-13抑制剂的加入，抑制了与D1CM、CCL-5、CCL-9孵化的4T1细胞上清中MMP的活性［39］。
有研究发现术后MSCs和EGFR会促进癌转移，阻断EGFR信号可以防止肿瘤转移［40］。由脐带、骨髓、脂肪组织衍生的MSCs影响T细胞、B细胞、NK细胞介导的免疫反应，防止他们获得成淋巴细胞特征，防止免疫功能相关蛋白的表达和激活，尽管不同组织衍生的MSCs有相似的免疫表型和功能，但是它们之间的区别还不清楚［41］。
6 结语和展望
近年来，由于TME中基质成分和基质细胞在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，使得靶向微环境成为了乳腺癌治疗的新方向。肿瘤通过CAM-DR和SFM-DR途径获得耐药性。识别对肿瘤产生有效作用的ECM成分如CAFs、TAMs、TregsCSCs的细胞标志物或者分泌因子，可能为临床治疗乳腺癌提供新的靶标。
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（2015-12-20收稿2015-02-28修回）
（本文编辑闫娟）
The effects of tumor microenvironment on the development and progression of breast cancer
WANG Ling1，ZHAO Pengfei2，LYU Yipin1，GUO Jingyi1，SUN Ming1，WU Huizhe2，WEI Minjie2
1 China Medical University，Shenyang 110122，China；2 Shcool of Pharmacy，China Medical University Corresponding AuthorE-mail:feipeng8865@163.com
Abstract：Tumor microenvironment（TME）plays a key role in the development and progression of tumors，such as promoting local drug resistance，immune escape，and distal metastasis.According to the TME of different individuals，accurate evaluation and selection of clinical medication can effectively control the malignant transformation of carcinoma in situ and metastatic cancer.At present，the main method to treat cancer is chemotherapy，TME can regulate the reaction of the tumor cells to the standard chemotherapy and target drug therapy，so the combination of the targeted TME therapy and chemotherapy will achieve better clinical efficacy.In this review，we summarized the mechanisms of TME in breast cancer，including extracellular matrix，carcinoma-associated fibroblasts，carcinoma-associated macrophages，regulatory T cells and bone marrow mesenchymal stem cells，which providingatheoretical basis for the development of TME targeted therapy.
Key words:tumor microenvironment；breast cancer；extracellular matrix；carcinoma-associated fibroblasts；carcinomaassociated macrophages；regulatory T cells；bone marrow mesenchymal stem cells
中图分类号：R737.9
文献标志码：A
DOI：10.11958/20150371
基金项目：2014年辽宁省大学生创新创业训练项目（2014020）；2015辽宁省大学生创新创业训练项目（201510159000053）
作者单位：1沈阳，中国医科大学（邮编110122）；2中国医科大学药学院
作者简介：汪玲（1994），女，七年制在读，主要从事肿瘤分子药理学相关研究
通讯作者E-mail：feipeng8865@163.com
