黄峻
专题研究·心血管疾病
慢性心衰治疗的基本理念：过去、现在和未来
黄峻
上世纪70年代，慢性心力衰竭（心衰）的治疗主要采用强心、利尿和扩血管药物，以改善患者的血流动力学状态，但病死率未见显着降低。上世纪80年代末以来，研究证实肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统过度激活在心衰发生发展的病理生理学机制中发挥了极其重要的作用，阻断这两个系统的药物可显着降低心衰患者的病死率，从而成为心衰治疗的基石。2010年以来，3种不同类型的新药——伊伐布雷定、LCZ696和中药芪苈强心胶囊对心衰的疗效得到肯定，预示心衰治疗的理念又有了新的改变，未来心衰治疗新理念是：神经内分泌阻滞/调节与整体调控相结合。
心力衰竭；肾素-血管紧张素系统；交感神经系统；心室重构；伊伐布雷定；LCZ696；芪苈强心胶囊；心肌重构；神经内分泌阻滞
2015年在心力衰竭（心衰）历史上是一个重要和值得记忆的年份，正是这一年，2种治疗心衰的新药在全球上市，1种中药获得初步肯定，标志着心衰药物治疗的理念再一次得到修正，心衰（主要为射血分数降低的心衰，HFrEF）治疗新的理念产生了。
1 上世纪五六十年代：心衰治疗采用的是“强心”和“利尿”搭挡
1.1 利尿剂 利尿剂是第一种真正能够改善心衰症状的药物。水钠潴留是心衰的基本特征，不仅加重心脏做功的负担，而且会刺激和加重肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的过度兴奋，形成恶性循环，促进心衰的发展和恶化。消除水钠潴留是心衰治疗主要和必不可少的举措。早期应用的汞剂虽有良好的利尿作用，但也伴有较强的毒性。上世纪50年代后，噻嗪类利尿剂和袢利尿剂开始用于临床，才真正影响了心衰的治疗效果。目前，虽无证据表明此类药可明显改善患者预后，但仍是有症状患者的首选药物，其消除液体潴留和显着缓解心衰症状的有益作用迄今尚无其他药物可与之比肩。
1.2 洋地黄类药物 该类药物并未能降低心衰患者的病死率，在釆用负荷剂量应用方法的时期，很多患者死于此类药物的不良反应，尤其是严重的室性心律失常和猝死。且此类药改善症状的效果也不佳。
2 上世纪70年代：心衰治疗的基本理念是“强心”、“利尿”和“扩血管”
2.1 地高辛 采用维持剂量法后，该药不良反应发生率显着降低，临床应用较安全。然而，一系列的临床研究并未证实其具有降低病死率和改善预后的作用，但可能降低因心衰导致的再住院率（DIG试验）。已经应用地高辛的心衰患者不宜停用，否则会加重症状，从而增加再住院率，甚至增加病死率（RADIANCE试验）。迄今，洋地黄类药物中只有地高辛进行了临床研究并获准应用，但推荐级别不高（Ⅱa类或Ⅱb类）。
2.2 其他正性肌力药物 研究结果同样令人失望。口服磷酸二酯酶抑制剂氨力农（40 mg/次，2次/d），用于NYHAⅢ～Ⅳ级心衰患者的长期治疗，但其病死率反而比安慰剂对照组增加 28%（PROMISE试验）。β受体激动剂异布帕胺（ibopamine，100 mg/次，2次/d口服）较之安慰剂也增加了心衰患者（NYHAⅢ～Ⅳ级）的病死率。这些研究表明，长期（6个月以上）应用正性肌力药（除地高辛外）治疗慢性心衰并无益处。此类药物用于慢性心衰的时代终于划上了句号，但仍可短期静脉应用于急性心衰，包括慢性心衰急性失代偿患者。
2.3 血管扩张剂 如肼屈嗪、硝酸酯类和钙拮抗剂（CCB）等在理论上和实验研究中均有良好的扩张血管作用，可显着降低心脏的前后负荷，有利于心脏做功。此类药短期确可减轻心衰症状，但长期预后未见明显改善（如应用长效二氢吡啶类CCB氨氯地平的PRAISEⅠ、Ⅱ试验等），而且此类药物所致的神经内分泌激活作用对心衰的病理生理过程及心衰的发展有不利的影响。
3 上世纪80年代中期以来：神经内分泌阻滞成为治疗的新理念
3.1 心衰基础研究的重大突破 心衰发生和发展的主要机制是心肌重构。初始的心肌损害一旦发生就会持续地、自发地向前发展，直至出现心肌重构和心衰，并达到终末期阶段。心肌重构自发进展的驱动力来自神经内分泌系统和细胞因子，尤其是RAAS和交感神经系统的过度激活。此种激活起初只是一种病理生理学的代偿机制，旨在增强受损心脏的心肌收缩力，改善心脏功能，但长期持续的过度激活则会损害心血管系统，导致心肌重构和心衰。
3.2 临床研究的重大进展
3.2.1 RAAS阻滞剂 自上世纪90年代始，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等一系列大样本临床研究均取得了明确的阳性结果，证实这两类药物不仅可以降低心衰患者的病死率，还能延缓和逆转心肌重构。这也是历史上首次证实一种药物能够降低心衰患者的病死率并改善预后。
3.2.2 醛固酮拮抗剂 心衰患者体内醛固酮水平显着升高，即使应用大剂量ACEI或ARB，甚至两者合用均不可能阻止（“醛固酮逃逸”现象）。醛固酮除可促进水钠潴留，还可促进心肌纤维化，对心肌重构和心衰发展产生不良影响，因此醛固酮拮抗剂的应用势在必行。临床研究（RALE、EPHASES、EMPHASUS试验）均证实此类药（螺内酯或依普利酮）的应用可在利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂的基础上进一步使心血管疾病病死率降低25%～35%，还证实心源性猝死的发生率也显着降低，后者是一个尤其值得重视的优点，因为心源性猝死在慢性心衰中十分常见。
3.2.3 β受体阻滞剂 正性肌力药物对心衰治疗的不利影响引起学者们深深的思考。此类药在增加患者心肌收缩力和心搏出量的同时，也增加了心肌耗氧量，加重了心肌代谢的紊乱，对于已衰竭的心肌无疑是饮鸩止渴。那么，采用抑制心肌收缩力的药物是否可能有额外的收获？β受体阻滞剂对心衰影响的研究取得了重大突破。一是证实在心衰发生的病理生理过程中交感神经系统的过度激活先于RAAS的过度激活。二是研究表明衰竭心脏由于长期受交感神经系统的激活和刺激，心脏β受体实际上已处于“耗竭”状态，β1受体的数量也显着减少（“内在化”），此时β受体对于交感神经刺激缺乏反应。三是临床研究证实应用该药能够显着降低心衰患者的病死率、再住院率和心源性猝死的发生率，并因此使全因死亡率降低达35%，降幅显着高于ACEI、ARB或醛固酮拮抗剂，成为降低心衰患者病死率最有效的药物，尤其降低心源胜猝死发生率的益处是其他药物无法取代的。此种有益作用的机制在于其能改善心肌β受体的功能，使之得到恢复和改善，并使“内在化”的β1受体重新显现出来，即发挥了治疗心衰的“生物学效应”。此种效应与该药的急性药理作用（抑制心肌收缩力）截然相反。
1.2调查方法:一是到追栗镇卫生院看病的农民病人及家属随机抽取调查。二是赶集天到街头随机抽取赶集的农民调查。三是随机抽取两个自然村入户调查。自行编制《农民无偿献血知晓率调查表》,调查内容包括:一般资料(年龄、性别、文化程度);有无献血史;无偿献血的认知;无偿献血的好处;献血对身体是否有无害;血液生理知识;无偿献血的相关政策;
上述研究的进步促使心衰的临床工作产生重大的“质变”，开创了神经内分泌阻滞剂，主要是阻断RAAS和交感神经系统的药物治疗心衰的新时代。联合应用ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂的“金三角”成为HFrEF的基本治疗方案。
4 2010—2015年：心衰治疗理念的又一个重要转折点
4.1 伊伐布雷定 该药是一种单纯降低心率的药物。2005年欧洲食品和药品管理局（FDA）批准其用于冠心病心绞痛的治疗，后因SHIFT试验（2010年）结果又增加了HFrEF的适应证。2015年美国FDA和中国FDA（CFDA）分别批准其上市。2014年中国心衰指南肯定了伊伐布雷定的疗效，并将其推荐用于“金三角”方案后仍有明显症状，且窦性心率≥70 次/min的患者。至此，这种降低心率的药物已在全球得到广泛认可和应用。
4.2 LCZ696 该药2015年己在欧美二十多国上市。可抑制RAAS（作用类似于ARB缬沙坦），同时抑制中性内啡肽酶（NEP）降解，从而使体内B型利钠肽（BNP）水平升高，后者具有广泛的生理作用，包括扩张血管、利尿排钠、抑制肾素和醛固酮而阻断RAAS、抑制交感神经系统、抑制心肌细胞肥大增殖、降低动脉血管僵硬度，以及降低血管阻力、肺毛细血管楔压和右房压等。所有这些作用显然对心功能和防治心衰是有益的。
PARADIGM-HF研究意义重大。该研究是一项多中心随机双盲研究，共入选8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ级的心衰患者，中位随访27个月，结果显示LCZ696（200 mg/次，2次/d）组较之依那普利（10 mg/次，1次/d）组主要复合终点事件（心血管死亡以及因心衰住院）发生率显着降低20%（RR=0.80，95% CI：0.73～0.87，P＜0.001）、心血管死亡率降低20%（RR= 0.80，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001）、全因死亡和因心衰住院的风险分别降低16%和21%。
4.3 中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究初步获得成功 近期（2013年）应用芪苈强心胶囊的一项多中心、随机对照研究表明，在标准和优化抗心衰治疗基础上加用该药治疗后，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平较基线值降幅＞30%的人群比例较之安慰剂对照组显着增加。该研究虽然只是采用了替代指标而非临床终点事件，但治疗后BNP或NT-proBNP水平较基线降幅达30%以上，是国际上公认有效的标准，已为许多临床研究所证实和采用，故具有一定的可信性和可靠性。此外，该药还显着降低心衰患者复合终点事件发生率，改善生活质量和心功能，提高左室射血分数（LVEF）和6分钟步行距离。芪苈强心胶囊的初步成功表明，一种中药如确有治疗价值是能够经得起现代科学研究方法检验的。
5 未来心衰治疗新理念：神经内分泌阻滞/调节与整体调控相结合
LCZ696显然并非神经内分泌抑制药，其对RAAS的阻断作用和对中性肽链内切酶（NPs）抑制从而升高内生性BNP的作用，展现了一种神经内分泌调节药的典型药理功能。该试验确定的阳性结果，不仅肯定了该药在心衰治疗中的疗效和地位，也宣示了在未来心衰的治疗中神经内分泌调节药将以主角的身份闪亮登场。心衰的药物治疗又翻开了新的篇章。
芪苈强心胶囊显然并不属于目前任何一类抗心衰治疗药物，其作用机制与其他传统复方中药相似，具有多重作用靶点、多个作用途径和多个作用机制。芪苈强心胶囊应用的临床经验提示，该药具有良好的利尿作用，可考虑应用于“金三角”后仍有症状，或常规应用利尿剂效果不理想的患者。传统中药具有的抑制、激活和调节的复合效应，也许对心衰这样一种极其复杂的心血管综合征，反而可产生机体的整合效应，对心衰发生发展过程中的病理生理学改变起着有益的、独特的调节和整合作用。我国传统中药今后有可能在慢性心衰的治疗中发挥一定的作用。
近几年，这3种药物得到肯定，标志着心衰治疗的新理念正在形成，神经内分泌阻滞药物仍是主角之一，但具有神经内分泌调节作用的药物（LCZ696）、具有潜在调节交感神经和降低心率的药物（伊伐布雷定），以及对机体具有整体调控（包括阻断和增强）和整合作用的中药也将成为慢性心衰治疗的主角。未来一段时间心衰的药物治疗将沿着这一方向前进，更多的研究成果和新药问世将进一步肯定这个方向的正确性，逐渐改变过去近二十年形成并发挥积极作用的以“黄金搭档”和“金三角”为代表的神经内分泌阻滞剂一统天下的格局。心衰的治疗将更加多元化、个体化。
（2016-04-15收稿 2016-05-11修回）
（本文编辑 李鹏）
Basic concept of treatment for chronic heart failure：past，present and future
HUANG Jun
The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China
In the 70s of last century，the treatment of chronic heart failure（CHF）mainly uses inotropic drugs，diuretic and vasodilators，which can improve the hemodynamic condition and have no change in mortality in patients.Since the end of 1980s，excessive activation of the renin-angiotensin-aldosterone system（RAAS）and sympathetic nervous system have demonstrated to play a key role in the pathophysiology of CHF.Blockade of these two systems can significantly reduce the mortality of CHF，which become a comerstone of the treatment of heart failure.Since 2010，three different types of drugs namely ivabradine，LCZ696 and a kind of traditional Chinese medicine have been shown confirmed the curative effects for heart failure，that means a new concept of CHF treatment，neurohormonal blockade/inducing and systematical regulation.
heart failure；renin-angiotensin system；sympathetic nervous system；ventricular remodeling；Ivabradine；LCZ696；Qiliqiangxin capsule；myocardial remodeling；neuroendocrine blockade
黄峻（1945），南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）主任医师、教授、博士生导师。中国医师协会心力衰竭分会名誉主任，中国高血压联盟副主席，中国康复学会心血管康复分会副主任，美国心脏学院专家会员（FACC）和欧洲心脏学会专家会员（FESC）。主持了我国2007年《慢性心力衰竭诊断和治疗指南》、2010年《急性心力衰竭诊断和治疗指南》、2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》的编写工作。撰写了《现代循证心脏病学》《心力衰竭现代教程》《心脏传导系统疾病》等专着，并主编了《实用临床心血管病学》《心脑血管疾病大型临床试验》《心脑血管疾病临床试验解读》《心血管疾病诊断流程与治疗策略》《内科查房手册》《临床药物手册》《今日临床》系列丛书等三十余部；参编教科书和专着二十多部。
R541.6
A
10.11958/20160304
南京医科大学第一附属医院（邮编210029）
