单忠艳
妊娠期甲状腺功能减退症的诊治进展
单忠艳△
甲状腺功能减退症（甲减）是妊娠期最常见的甲状腺功能异常。妊娠期甲减包括临床甲减和亚临床甲减（SCH）。SCH（患病率3%～5%）比临床甲减（＜1%）常见。目前，临床倾向采用妊娠特异性促甲状腺激素（TSH）和血清游离甲状腺素（FT4）参考值诊断妊娠期甲减。妊娠前已确诊的临床甲减在妊娠期间需增加血清左甲状腺素（L-T4）的剂量；而妊娠期新诊断的临床甲减，应立即给予L-T4治疗并尽快使TSH水平达到目标值。对于SCH，虽然对母胎获益的相关临床研究结果不一致，国内外指南的治疗建议也不尽相同，但是，最近几年的研究提示对SCH无论是否伴有甲状腺自身抗体阳性均可考虑治疗。本文就妊娠期临床甲减及SCH诊治相关的研究现状进行综述。
甲状腺功能减退症；妊娠并发症；甲状腺素；促甲状腺素；预后；综述
甲状腺功能减退症（甲减）是妊娠期最常见的甲状腺功能障碍。妊娠期临床甲减定义为血清促甲状腺激素（TSH）水平升高，血清游离甲状腺素（FT4）水平降低。妊娠期亚临床甲减（SCH）定义为血清TSH水平升高，FT4水平正常。甲状腺激素对母胎至关重要，直接关系到妊娠结局和后代的智力发育。所以，防治妊娠期甲减一直是优生优育领域的重点问题。最近几年，虽然在这个领域的研究进展很多，但是，对于SCH和单纯低甲状腺素血症（低T4血症）的诊断标准，妊娠期SCH、低T4血症或甲状腺功能正常的单纯甲状腺自身抗体阳性患者是否需要治疗仍存在争议；是否应该对妊娠女性进行甲状腺疾病的普遍筛查，不同指南也有不同的推荐意见。本文旨在就妊娠期临床甲减及SCH诊治相关的研究现状进行介绍，以期为临床医生提供参考。
1 妊娠期甲减的流行病学
根据甲状腺功能衰竭的程度，妊娠期甲减分为临床甲减和SCH。SCH（患病率3%～5%）比临床甲减（＜1%）常见［1-2］。美国甲状腺学会（ATA）指南将妊娠期血清FT4正常和TSH超过10 mIU/L也定义为临床甲减［1］，但这个定义，没有被普遍接受。
血清TSH上限是诊断临床甲减和SCH的一线指标。ATA推荐两个标准用于诊断妊娠期甲减［1］。一个是应用妊娠特异性血清TSH参考值；另一个是TSH上限切点值，在妊娠早期为2.5 mIU/L，妊娠中、晚期为3.0 mIU/L。血清TSH上限切点值是影响判断甲减患病率的主要因素。笔者前期研究显示，如果TSH采用2.5 mIU/L为切点值，妊娠早期SCH的患病率高达27.8%，但是，如果采用妊娠特异性的TSH切点值4.87 mIU/L，妊娠早期SCH的患病率只有4%［3］。
综上所述，SCH是妊娠期最常见的甲状腺功能异常表现，其患病率因采用TSH参考值上限的标准不同而有所差异，为避免过度诊断，笔者建议应该采用妊娠特异性血清TSH参考值为标准诊断妊娠期甲减。
2 妊娠期甲减的病因学
2.1 自身免疫甲状腺自身免疫异常是妊娠期甲减的主要原因；70%～90%妊娠前半期甲减的女性甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性，30%～60%的妊娠期SCH的女性TPOAb阳性［1］。
2.2 碘摄入量中重度碘缺乏是导致地方性克汀病的重要原因。虽然在碘缺乏地区单纯低T4血症患病率升高［4］，但是碘过量也能导致妊娠妇女SCH患病率升高［5］。笔者在碘摄入量充足地区（辽宁省）调查了7 190例妊娠4～8周的女性，根据WHO推荐的妊娠期碘营养评估标准，妊娠早期女性碘营养充足［尿碘浓度（UIC）150～249 μg/L］者甲状腺疾病患病率最低；与碘充足妊娠女性相比，边缘性碘缺乏（UIC 100～149 μg/L）并没有增高甲状腺功能异常的患病率和TPOAb阳性率；中重度碘缺乏（UIC＜100 μg/L）增高了临床甲减的患病率，而碘超足量（UIC 250～499 μg/L）和碘过量（UIC≥500 μg/L）分别使SCH发生风险较碘充足者升高了72%（OR=1.72，95%CI 1.13～2.61)和1.17倍（OR=2.17，95% CI 1.13～4.19)，碘过量还使低T4血症的发生风险升高1.85倍（OR=2.85，95%CI 1.40～5.81)［6］。由于合成甲状腺激素需要碘，妊娠期母胎合成甲状腺激素的需求增加，所以指南建议妊娠期女性每天碘的摄入量为250µg，多于普通人群的摄入量（150µg/d）［1］。然而，在碘充足地区，要尽量避免碘超足量和碘过量。
2.3 铁营养研究发现，铁影响甲状腺过氧化物酶（TPO）的活性，因而铁缺乏会影响甲状腺功能［7］。笔者在碘充足地区（辽宁省）所做的妊娠早期女性的调查显示，妊娠女性铁缺乏导致的低T4血症的患病率是铁营养正常女性的2.3倍［8］。
2.4 其他原因导致妊娠期甲减的病因还包括：甲状腺部分切除，甲亢放射性碘治疗，头颈部外照射治疗，甲状腺浸润性病变（如淀粉样变性），处于亚急性甲状腺炎的一个阶段，服用了含碘、锂药物、干扰素的药物，甲减未充分治疗等。
3 妊娠期甲减的诊断
既往无论ATA、欧洲甲状腺学会（ETA）指南，还是我国指南，均推荐妊娠早期TSH上限值为2.5 mIU/L［1,9-10］。其主要依据是来自2004—2009年的8项研究，这些研究共纳入妊娠早期女性5 500例，妊娠早期TSH上限值为2.1～3.67 mIU/L［11］。然而，后续来自亚洲、欧洲以及美国的近两万妊娠女性的数据表明，与上述指南不同，妊娠早期TSH参考值上限＞2.5 mIU/L，接近4.0 mIU/L［12-13］。
在没有获得本国妊娠女性调查数据之前，我国普遍采用ATA指南推荐的标准来诊断妊娠女性甲减。笔者根据美国生化学会（NACB）建议的方法，应用（电）化学免疫发光法建立了本地区（辽宁省）妊娠早期女性血清TSH的参考值［3］。根据这个参考值筛查了4 800例妊娠4～12周女性及2 000例非妊娠女性的甲状腺功能，对其中535例妊娠女性进行妊娠中期及妊娠晚期随访，结果显示，妊娠早期TSH参考值上限是4.87 mIU/L；笔者对在妊娠早期按照ATA指南提出的TSH≥2.5 mIU/L标准诊断的SCH随访到妊娠晚期，发现仅有20.3%的患者仍然符合SCH的诊断标准（TSH≥3.0 mIU/L），提示妊娠早期TSH上限2.5 mIU/L不适合中国妊娠女性，诊断妊娠期SCH必须采用妊娠期特异的TSH参考值，否则会导致过度诊断［3］。来自国内的其他研究也证实我国妊娠早期女性TSH参考值上限＞2.5 mIU/L［14-15］。
甲状腺素（T4）是诊断妊娠期甲减和低T4血症的关键指标。临床普遍采用（电）化学免疫发光法测定FT4和（或）总T4（TT4）。通常情况下，由于妊娠期雌激素刺激，妊娠女性甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平会增加，使得结合型T4水平升高，TT4水平随之升高，可致TT4水平是非妊娠女性的1.5倍。但是，需要注意的是，TT4在妊娠16周后才达到平稳的水平，约是非妊娠时的1.5倍，并持续到分娩［1］。妊娠7～16周，TT4呈逐渐升高的过程，其中在妊娠12周TT4仅是基础值的1.33倍［16］。所以，通常所说的非妊娠状态TT4水平乘以1.5倍作为妊娠期TT4参考值只适用于妊娠16周之后，不能用于妊娠早期。
妊娠期FT4检测最准确的方法是先采用平衡透析或高效液相色谱超滤将FT4与结合型的T4分开，然后再应用敏感的仪器，例如电感耦合等离子体质谱（Inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）测定微量的FT4，但因为此法耗时、费力而且所需仪器价格昂贵，尚未能在临床上广泛应用。
目前广泛采用的（电）化学免疫发光法和ICP-MS方法测得的FT4是否有很好的相关性决定了临床能否应用FT4作为诊断指标，但在这方面一直存有争议［17-18］。最近，笔者在碘适量地区根据NACB的标准选择妊娠女性，同一人群从妊娠8周观察到36周，发现应用（电）化学免疫发光法测得的FT4与ICP-MS测得的FT4有相似的变化趋势，提示（电）化学免疫发光法测得的FT4可以作为妊娠期的诊断指标［16］。另外，不同的试剂盒得到的FT4参考范围也有所不同［10］，所以妊娠期FT4应采用试剂特异和妊娠期特异的参考值。
通常情况下，妊娠早期由于绒毛膜促性腺激素（hCG）的作用，FT4水平较基础值可升高10%～15%；妊娠中晚期，FT4水平逐渐下降，可降低至基础值的15%左右。研究认为，FT4下降的原因包括以下几个方面：hCG水平下降；TBG水平升高，TT4浓度升高；胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加；铁缺乏；体质量增加等［1,6,8,10］。
4 妊娠期甲减与产科并发症
妊娠期甲减与产科并发症患病风险增加相关：这些并发症包括自发流产、贫血、先兆子痫、妊娠高血压、胎盘早剥及产后出血；同时妊娠期甲减也和新生儿不良结局有关，如早产、新生儿低体质量及新生儿呼吸窘迫综合征［1］。尽管妊娠期SCH导致产科并发症发生率低于临床甲减，但仍有报道妊娠期SCH女性发生自发流产、胎盘早剥、早产、胎儿窘迫的危险性较正常妊娠者高［19-21］。笔者前期研究对既往没有不良妊娠史、妊娠＜9周的3 315例女性根据妊娠特异性的TSH参考值（0.29～5.22 mIU/L）进行分析后显示，与TSH 0.29～2.5 mIU/L组相比，不伴TPOAb或TgAb阳性、单纯TSH 2.5～5.22 mIU/L的妊娠女性流产发生风险升高了62%（OR=1.62，95%CI 0.96～2.73），但差异无统计学意义，而如果同时伴甲状腺自身抗体阳性，流产风险进一步增大（OR= 4.96，95%CI 2.76～8.90）［20］。
5 妊娠期甲减与后代神经智力发育
母体甲减特别是SCH，对后代神经智力发育的影响结论不一。1999年，Haddow等［22］研究显示妊娠前半期的女性，如果甲减未能充分治疗或患有SCH，她们的后代智力评分下降。笔者的研究也发现，妊娠16～20周女性SCH与后代在25～30个月智力和运动发育评分降低相关［23］。2012年，Lazarus等［24］有关妊娠期甲状腺功能筛查和干预研究（CATS）结果显示，对妊娠前半期轻度甲减（包括轻度甲减、SCH和低T4血症）的女性给予L-T4治疗后，她们的后代在3.5岁时的智力商数（IQ）值和IQ值低于85分的比例与没有接受治疗的妊娠女性后代均没有差别。笔者分析，由于影响胎儿脑发育的甲状腺激素在妊娠早期完全来自母体，而CATS研究中L-T4起始干预时间为妊娠12周±3 d，这可能错过了胎儿脑发育的最佳时期，从而导致产生了2组IQ值差异不大的结论；另外，CATS研究纳入的女性甲减程度较轻与得到的阴性结果也可能有关。
6 妊娠期甲减的治疗
6.1 临床甲减妊娠前确诊为甲减的患者应该治疗。L-T4是首选药物，妊娠前血清TSH的治疗目标为＜2.5 mIU/L［1］。一项回顾性研究显示，妊娠前血清TSH在1.2～2.4 mIU/L，50%的女性妊娠期间L-T4剂量需要增加；与之相比，妊娠前血清TSH＜1.2 mIU/L，仅有17%的患者需要增加L-T4剂量［25-26］。如果妊娠前确诊为甲减的患者的L-T4剂量没有按需调整，其甲状腺功能减退通常会加重；妊娠后L-T4剂量在妊娠第5周就开始增加，第20周即可达到稳定状态，因此，已经确诊为甲减的育龄女性，备孕期间，应该定期检测血清TSH，使TSH达标，确定妊娠之后应尽快增加L-T4剂量［1］。Yassa等［27］报道，妊娠期甲减女性L-T4的剂量应该增加29%或相当于每周再额外增加2 d的剂量。研究认为，对有甲减的妊娠期女性，进行治疗4周后应复查甲状腺功能，调整L-T4剂量，使TSH达标［1,10,26］。妊娠期甲减治疗目标：在妊娠早期血清TSH水平维持在0.1～2.5 mIU/L；妊娠中期维持在0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期维持在0.3～3.0 mIU/L［1,10,26］。妊娠期间确诊为临床甲减的女性，起始L-T4剂量为2.0～2.4 μg/（kg·d），2～4周监测甲状腺功能，调整L-T4剂量，使血清TSH尽快达到上述标准［10］。
6.2SCHL-T4治疗SCH能否改善妊娠结局尚有争议［19，21］。无论是我国还是国外的指南均建议对于TPOAb阳性的SCH妊娠女性，推荐给予L-T4治疗。但是，由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的SCH妊娠女性，各指南基本既不反对，也不推荐给予L-T4治疗［1,10］。
是否需要治疗的证据来自于SCH对妊娠并发症的发生风险和对后代智力影响程度。研究显示，根据妊娠期TSH参考值上限诊断的SCH无论TPOAb是否阳性，流产、早产、高血压、妊娠期糖尿病、先兆子痫和低体质量儿等发生风险均增加，妊娠早期TSH＞妊娠特异性参考值上限者的后代智力和运动发育指数均下降［23］；如果在妊娠早期（＜8周）L-T4治疗SCH可使后代智力和运动发育指数不再受到影响［28］。因此，根据妊娠特异性TSH参考值诊断的SCH，笔者建议无论TPOAb是否阳性均应给予L-T4治疗。
妊娠早期TSH＞2.5 mIU/L但低于妊娠特异参考值上限的研究虽然有限，但仍然有部分研究显示，这些患者流产、早产、胎盘早剥的发生风险增加［19］。笔者前期研究结果亦显示，单纯TSH 2.5～5.22 mIU/L的妊娠女性，流产发生风险升高；如果同时伴甲状腺自身抗体阳性，流产风险进一步增大［20］。因此，笔者建议，对合并甲状腺自身抗体阳性或既往有流产等不良妊娠史的妊娠早期女性，如果TSH＞2.5 mIU/L，建议给予L-T4治疗，即使不治疗也需经常监测甲状腺功能。
根据妊娠期TSH参考值上限诊断的SCH，L-T4治疗剂量的选择、治疗目标和监测频率可以参考指南的推荐［1］，要根据TSH基础水平进行分层，选择不同的L-T4剂量。本研究组研究显示，妊娠早期SCH女性，TSH在2.5～5.0 mIU/L者，起始L-T4剂量为每日50 μg，TSH在5.1～8.0 mIU/L者为每日75 μg，TSH＞8.0 mIU/L者为每日100 μg；这些剂量可维持79.3%～90.0%的妊娠女性血清TSH水平在目标范围［26,29］。
7 结论与展望
妊娠期甲减是最常见的甲状腺功能异常，SCH明显多于临床甲减，其病因以自身免疫异常为主，在碘充足地区，碘超足量和碘过量以及铁缺乏都可能是TSH升高和FT4水平降低的原因。目前，在诊断妊娠期甲状腺功能异常方面，最主要的两个指标为血清TSH和FT4。虽然对其正常范围仍有争议，但是正在达成共识，血清TSH和FT4应该采用妊娠特异性的参考值，而且要考虑不同检查方法的差别。妊娠早期TSH上限为2.5 mIU/L的诊断切点值并不适合中国妊娠女性。妊娠期甲减对妊娠并发症和后代智力有明确的影响，必须治疗；而根据妊娠特异TSH参考值诊断的SCH也要治疗，但是对于TSH介于2.5 mIU/L和妊娠特异性参考值上限的妊娠女性，如果既往有妊娠不良结局史或TPOAb阳性，也需考虑治疗。
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（2016-10-11收稿2016-10-14修回）
（本文编辑陆荣展）
Update in diagnosis and management of hypothyroidism during pregnancy
SHAN Zhongyan△
Department of Endocrinology and Metabolism,The First Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China△
Hypothyroidism including overt hypothyroidism(OH)and subclinical hypothyroidism(SCH)is the most frequent condition of thyroid dysfunction during pregnancy.The prevalence of SCH during pregnancy ranges from 3%to 5%. In contrast,OH has a prevalence of less than 1%.Currently,pregnancy-specific reference ranges for serum thyrotropin (TSH)and free thyroxin(FT4)are used in the clinical diagnosis of hypothyroidism during pregnancy.More levothyroxine dosage should be taken in pregnant women with OH diagnosed before pregnancy,whereas,pregnant women with newly diagnosed OH should immediately start on levothyroxine(L-T4)therapy to ensure that TSH reaches the target value as soon as possible.As for pregnant women with SCH,there has been a controversy regarding the benefit of L-T4 therapy in preventing adverse pregnancy-related outcome and the suggestion in national and international guidelines.However,recent studies have recommended L-T4 replacement in all SCH women during pregnancy regardless of whether TPO antibodies are positive or negative.This paper reviews the research status of OH and SCH related diagnosis and treatment in pregnancy.
hypothyroidism；pregnancy complications；thyroxine；thyrotropin;prognosis；review
单忠艳（1964-），二级教授，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴。毕业于中国医科大学，曾在美国斯坦福大学医学院做博士后研究。现任中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科主任，中华医学会内分泌学分会副主任委员、甲状腺学组组长，中国内分泌代谢病医师协会常委。辽宁省医学会内分泌学分会候任主任委员。辽宁省医学会糖尿病学分会前任主任委员。《中华糖尿病杂志》、《中国实用内科杂志》副主编，《中华内分泌代谢杂志》、《中华内科杂志》等编委。研究方向为甲状腺疾病和代谢综合征。
R581.2，R714.256
A
10.11958/20161144
中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科（邮编110001）
作者简介：单忠艳（1964），女，主任医师、教授，主要从事妊娠期甲状腺疾病的研究
△通讯作者E-mail:shanzhongyan@medmail.com.cn
