王洁蕊，崔刘福，舒荣，宋海澄，王强庆
临床无肌病性皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）是指一组仅有皮肤表现或以皮肤表现为主，不伴有近端肌无力和血肌酶谱升高的皮肌炎（DM），包括无肌病性皮肌炎（ADM）和微肌病性皮肌炎（HADM）。近年来，研究发现部分合并间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的CADM患者血清中存在特殊的抗体，如抗黑素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体［1］。血清中存在MDA5抗体的CADM患者经常会合并难治的、快速进展的间质性肺疾病（rapidly-progressive interstitial lung disease，RP-ILD）［2］。在 CADM 的死亡病例中，80%的死亡原因是由于初次发病90 d以内合并RPILD［3］。因此，合并RP-ILD的CADM的早期治疗对改善患者的预后非常必要［4-5］。针对此类患者，激素、他克莫司及环磷酰胺3种药物的联合治疗被认为是有效的。目前，国内外有关抗MDA5抗体阳性合并RP-ILD的DM患者的血清铁蛋白（SF）水平可预测预后及反映疾病活动度的研究报道罕见。本文通过对2例合并RP-ILD的CADM死亡病例的临床资料进行分析，旨在说明SF水平在监测抗MDA5抗体阳性的DM患者ILD的病情活动中的应用价值。
1 病例报告
病例1 患者，男，42岁。主因发热伴咽痛3个月，关节痛、皮肤溃疡、脱发、消瘦2个月，于2017年11月22日就诊于河北省唐山市开滦总医院风湿免疫科。患者入院前3个月无明显诱因出现间断发热，体温最高达40℃，伴畏寒，咽痛明显，于当地医院应用多种药物抗感染治疗，效果欠佳。2个月前患者无明显诱因出现多关节疼痛，累及双膝、双腕及双肘关节，双手掌指关节处皮肤出现破溃，脱发明显，食欲差，消瘦明显，就诊于当地医院，查肝功能异常（具体不详），给予保肝及对症治疗（具体不详）。1个月前就诊于北京某医院，查抗环瓜氨酸多肽抗体及类风湿因子均阴性，免疫球蛋白及补体系列正常，C-反应蛋白1.57 mg/L，未系统治疗，自行间断应用布洛芬缓释胶囊退热止痛治疗。患者既往体健。查体：血压110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体温36.4 ℃，呼吸20次/min，脉搏100次/min，颜面部浮肿，双手第3掌指关节处皮肤破溃结痂，四肢肌肉无压痛，四肢肌力Ⅴ级。听诊：双肺底可闻及细湿啰音。辅助检查：血清肌酸激酶（CK）水平轻度升高（314 U/L）。丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）和SF水平升高（分别为104 U/L、114 U/L、461 U/L、1 000 μg/L）。抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗合成酶抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗胃壁细胞抗体均阴性。肌炎16项：抗MDA5抗体阳性，余均阴性。胸部CT示双肺散在间质性炎症。诊断：抗MDA5抗体相关CADM。
患者给予甲泼尼龙片48 mg口服，每日1次，控制病情治疗。住院24 d，复查胸部CT大致同前。患者无发热、咽痛、关节痛，皮肤溃疡好转，ALT、AST、LDH水平均下降（分别为63 U/L、27 U/L、254 U/L），SF水平无改善（1 004 μg/L）。住院34 d，患者出现胸闷、气短，SF水平升高（1 151 μg/L），胸部CT示双肺间质性炎症，较前略进展（图1）。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静脉滴注，每日2次；静脉注射用人免疫球蛋白20 g静脉滴注，每日1次，连用3 d；注射用环磷酰胺0.4 g静脉滴注，每周1次；他克莫司胶囊1 mg口服，每日2次，控制病情治疗。患者呼吸困难情况逐渐加重，住院43 d，SF水平进行性升高（＞2 000 μg/L），期间多次复查胸部CT提示肺间质性炎症及间质纤维化。患者在住院66 d（2018年1月27日）因呼吸衰竭死亡。
Fig.1 Changes of pulmonary CT imaging during hospitalization of the case 1图1 病例1住院期间肺部CT影像学变化
病例2 患者，男，57岁。主因发热、皮疹2个月余，于2017年9月12日就诊于河北省唐山市开滦总医院风湿免疫科。患者入院前2个月余无诱因出现发热，体温最高达38℃，伴头颈、颜面、四肢及胸部红色皮疹；瘙痒，光照后加重；口干、眼干；周身关节隐痛不适；胸闷。曾就诊于当地医院皮肤科，完善化验及检查（具体不详），考虑诊断：（1）系统性红斑狼疮。（2）肝损害。住院期间给予激素静脉滴注（具体不详）控制病情治疗，发热及周身隐痛不适有所改善，皮疹无改善。出院后给予硫酸羟氯喹片0.2 g口服，每日2次；甲泼尼龙片12 mg口服，每日3次，控制病情治疗，自觉效果欠佳。为进一步诊治遂来我院。患者既往体健。查体：血压120/90 mmHg，体温36.2℃，呼吸18次/min，脉搏70次/min，颈部V字区红斑，有Gottron征，颜面、四肢散在红色斑丘疹，肌肉无压痛，四肢肌力Ⅴ级。听诊：双肺底可闻及细湿啰音。辅助检查：CK水平正常（53 U/L）。ALT、AST、LDH和SF水平升高（分别为203 U/L、68 U/L、326 U/L、926 μg/L）。抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗合成酶抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗胃壁细胞抗体均阴性。肌炎16项：抗MDA5抗体阳性，余均阴性。胸部CT示左肺及右肺中下叶散在的间质性炎症。诊断：抗MDA5抗体相关CADM。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静脉滴注，每日1次；注射用环磷酰胺0.4 g静脉滴注，每周1次，控制病情治疗。住院13 d，复查胸部CT大致同前，患者无发热，皮疹好转，ALT、AST轻微下降（173 U/L、50 U/L），LDH、SF水平较前有所升高（408 U/L、958 μg/L）。患者拒绝进一步诊治，于2017年10月3日出院。出院后患者规律应用甲泼尼龙片48 mg口服，每日1次，控制病情治疗。患者因胸闷、喘息于2017年10月17日再次入院，SF水平升高（1 761 μg/L），胸部CT提示双肺间质性炎症较前进展（图2）。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 000 mg静脉滴注，每日1次，连用3 d；静脉注射用人免疫球蛋白20 g静脉滴注，每日1次，连用3 d；注射用环磷酰胺0.2 g静脉推注，隔日1次；他克莫司胶囊1 mg口服，每日2次，控制病情治疗。但患者呼吸困难情况逐渐加重，于2017年10月29日转到北京某医院治疗，2周后因呼吸衰竭死亡。
2 讨论
2.1 SF水平可反映CADM-ILD病情活动程度 在过去十年里，CADM-ILD已经被越来越多的研究报道认为是快速进展且难治性的疾病，而含有抗MDA5抗体的CADM-ILD预后不良。因此，早诊断、早治疗是救治患者的关键。国外有文献报道SF水平升高与DM患者ILD的严重程度相关，他们发现SF≥1 500 μg/L患者的累积生存率低于SF＜1 500 μg/L患者［6］。铁蛋白是主要的铁储存分子，由活化的巨噬细胞分泌，在封存潜在有害的活性铁分子中起着至关重要的作用。高SF水平反映了CADMILD患者中异常活化的巨噬细胞增多。本组2例患者入院时均无咳嗽、喘息等明显呼吸道症状，胸部CT提示散在的间质性炎症，但SF水平已出现明显增高。以往临床上更多依靠症状体征及肺部影像来评价ILD病情活动程度，对高SF水平在抗MDA5抗体相关的DM患者ILD的病情活动中的意义认识不足。
2.2 早期联合应用激素、他克莫司和环磷酰胺治疗有效 T细胞在多发性肌炎/皮肌炎合并间质性肺疾病的进展中起着至关重要的作用［7-8］，使用钙调磷酸酶抑制剂抑制T细胞活性被认为是非常重要的。环孢素通过与环孢素A受体结合来抑制钙调磷酸酶的活性。而他克莫司通过与T淋巴细胞内的FK506受体结合蛋白-12（FK-BP-12）结合而起到抑制T细胞活性的作用。他克莫司的药理作用是环孢素的100倍，且其半衰期比环孢素长［9］。多项随机对照试验已经证明他克莫司在肾、肝或骨髓移植方面的作用比环孢素更具优势［10-13］。Kameda等［14］报道了10例合并RP-ILD的DM患者，其中5例患者对三联治疗有反应。这些报道指出，针对RP-ILD的CADM患者，早期应用三联治疗是有效的。本组2例患者在治疗过程中，当呼吸状况出现恶化、胸部影像学进展、SF水平进行性升高（最高水平均＞1 700 μg/L）时，临床开始采用3种药物（激素、他克莫司和环磷酰胺）进行联合强化治疗，但治疗无效，患者最终因呼吸衰竭而死亡。
Fig.2 Changes of pulmonary CT imaging during hospitalization of the case 2图2 病例2患者住院期间肺部CT影像学变化
2.3 SF水平比胸部CT检查有较早的诊断价值 SF水平与含有抗MDA5抗体的DM患者ILD病情活动相关［15］。本组2例患者治疗前无明显呼吸道症状，胸部CT提示间质性炎症轻微，SF水平均明显升高。治疗过程中，胸部CT提示间质性炎症无明显变化，SF水平无明显下降。当患者呼吸道症状不断加重、恶化，胸部CT提示间质性炎症进展不显着，但SF水平却出现异常升高。笔者认为，SF水平在监测抗MDA5抗体相关的DM患者ILD病情活动的敏感性较胸部CT检查高，高SF水平反映了抗MDA5抗体相关的DM患者ILD的病情恶化，特别是在快速进展阶段SF水平变化较胸部CT检查更为明显，可以作为较早的诊断参考依据。
