邹小娟 丁卓伶 张标 杨远荣
434000 荆州，华中科技大学同济医学院附属荆州医院药剂科
·综述·
亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与癌症研究进展
邹小娟丁卓伶张标杨远荣
434000 荆州，华中科技大学同济医学院附属荆州医院药剂科
【摘要】亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是一个多形态的酶，参与叶酸的代谢。到目前为止，MTHFR 677TT基因多态性已经被报道与多种癌症相关，但许多研究结果仍存在争议。该文就MTHFR基因多态性与乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、食管腺癌、肺癌相关性的研究进展做一综述，分析MTHFR基因多态性是否为癌症的易感因素，为更进一步的深入研究提供依据。
【关键词】亚甲基四氢叶酸还原酶； 基因多态性；癌症
亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是一个多形态的酶，参与叶酸的代谢，不可逆地催化5，10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是叶酸在血浆内的主要存在形式，一方面为甲硫氨酸的合成提供甲基，直接参与DNA的甲基化。另一方面DNA合成所需要的胸腺嘧啶是由脱氧尿苷一磷酸转化而成，这个过程也需要5，10-亚甲基四氢叶酸的参与。MTHFR基因位于1号染色体短臂上(1p36.3)，基因的cDNA全长为2.2 kb，包含10个内含子和11个外显子[1]。MTHFR基因多态性具有临床意义的两个位点是C677T和A1298C，关于C677T多态性的研究比较多，该突变是第677位核苷酸胞嘧啶C变为胸腺嘧啶T后使得丙氨酸被缬氨酸替代，导致酶的稳定性和活性下降。与677位野生型CC基因型相比，突变型677TT纯合子基因型使得酶活性下降70%，677CT杂合子基因型使得酶活性下降35%，这导致了DNA低甲基化、基因组不稳定以及原癌基因阻遏而增加癌症的发病风险。由叶酸介导的一碳单位代谢以甲基团的转移为特征，并通过诱导表观遗传改变和影响DNA的合成来影响肿瘤细胞的形成。叶酸的缺乏已经证明与神经管缺陷、心血管疾病和贫血相关，近年来有研究表明叶酸的缺乏与迅速增长的癌症发病率相关[2-4]。MTHFR 677TT基因多态性也已经被报道与多种癌症相关，但很多结果并不一致，存在争议性。本文就MTHFR基因多态性与癌症关系的研究进展做一综述，分析MTHFR基因多态性是否为癌症的易感因素，帮助阐明癌症发生及发展的分子遗传学机制，以助于对癌症患者进行早期筛选及干预。
一、MTHFR基因多态性与乳腺癌相关性研究
乳腺癌是全球女性的一种常见疾病，在2012年所有癌症患者中约有25%为女性乳腺癌患者，约1.67亿人[5]。乳腺癌家族史是乳腺癌发生的危险因素，另外月经初潮早(小于12岁)、绝经迟(大于55岁)、未婚、未育、晚育、未哺乳、患乳腺良性疾病未及时就诊和有激素替代治疗史是患乳腺癌的危险因素。尽管很多女性暴露在这些危险因素中，但仅少部分人发展成为乳腺癌，这表明遗传因素在乳腺癌易感性方面起了非常重要的作用[6]。
He等[7]调查了中国人叶酸的摄入量和MTHFR基因多态性与乳腺癌的关系，其收集了342例乳腺癌患者治疗前及416名健康志愿者的外周血样，对其MTHFR C677T、A1298C 和MTR A2756G基因多态性进行了分析，结果表明，与TT基因型相比，MTHFR 677CC基因型能显着增加乳腺癌的发病风险(OR=1.70，95%CI=1.06～1.73)，同样，与C等位基因携带者相比，T等位基因携带者有更高的患乳腺癌的风险(OR=1.34，95%CI=1.06～1.70)。但是，He等没有发现MTHFR A1298C 和MTR A2756G基因多态性与乳腺癌发病率间存在相关性。由于种族差异，MTHFR C677T基因多态性与乳腺癌发病率相关性的不同研究结果也存在一定的偏差，例如高长明等[8]对中国乳腺癌患者的研究表明两者之间不存在相关性，Akram等[9]对巴基斯坦乳腺癌患者的研究却得出相反结论。因此，为了得到更准确的结论，还需要进行多中心、大样本的研究。
二、MTHFR基因多态性与前列腺癌相关性研究
前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一，虽然在亚洲人群中的发病率相对较低，但仍呈迅速增长趋势[10]。年龄、种族、家族史是前列腺癌的危险因素[11]。前列腺癌的发病机制仍未明确，目前有研究表明，前列腺癌的形成涉及大量基因，而并非与某个单独的基因有明确的相关性，但是基因组相关性研究已表明某些基因突变能增加前列腺癌的发病风险[12-13]。
Abedinzadeh等[14]通过搜索PubMed 和Web of Science数据库的所有病例对照研究探讨了MTHFR C677T基因多态性与前列腺癌的关系，该Meta分析共有22个独立的研究，包括10 832例病例和11 993名对照，结果显示，在5个遗传模型组里，MTHFR C677T基因多态性与前列腺癌之间无明显相关性，MTHFR C677T基因多态性不会增加前列腺癌发病风险，这与Bai等[15]及Zhang等[16]的Meta分析结果一致。但是，有研究却表明台湾人MTHFR C677T和A1298C两个单核苷酸多态性以及吸烟习惯与前列腺癌易感性相关[17]。该研究包括436名健康人(对照组)和218例前列腺癌患者(病例组)，研究者对其DNA 进行基因分型，结果显示MTHFR C677T基因多态性与前列腺癌的发生存在显着的相关性。研究者进一步发现，C等位基因与前列腺癌发病率之间具有显着的相关性，T等位基因能显着降低台湾人前列腺癌的发病风险。而且具有CT或TT基因型吸烟者比具有CC基因型吸烟者的前列腺癌发病风险低。鉴于MTHFR C677T基因多态性与前列腺癌相关性研究的争议性，Guo等[18]进行了新的Meta分析，分析截止至2015年1月，资料来源于Medline、中国知网、考克兰图书馆的所有相关研究，共23个研究涉及13个国家，包括11 348例前列腺癌患者和12 676名健康对照者。全面分析没有发现MTHFR C677T 任何基因型与前列腺癌易感性具有相关性，但分层分析结果显示在亚洲人群中MTHFR基因多态性对前列腺癌的发病具有保护作用。
三、MTHFR基因多态性与结肠癌相关性研究
张艳玲等(2008年)的研究显示，MTHFR基因多态性可能与结肠癌相关，与突变型杂合子677CT型和野生型相比，具有677TT突变型纯合子基因型的个体结肠癌的发病风险降低了40%～50%。但此现象仅在体内叶酸水平达标的受试者中观察到，对于那些体内叶酸水平不足或者大量饮酒的个体来说，MTHFR 677TT基因型不会减少结肠癌的发病风险。
有部分研究报道了MTHFR 基因多态性能减少结肠癌的发病风险，Kim等(2007年)探讨了MTHFR 基因多态性和大量饮酒的韩国人结肠癌的相关性，结肠癌患者和对照组均选自韩国的同一家医院，共243例患者和225名对照者，但其没有发现CC或CT基因型会增加结肠癌的发病风险。
四、MTHFR基因多态性与食管腺癌易感性研究
为了验证高加索人中MTHFR C677 基因多态性与食管腺癌的相关性，Keld等[19]进行了一项病例对照研究，对48例患者和58例非癌症患者进行基因分型，并测定其血清叶酸、同型半胱氨酸、维生素B12的水平，记录肿瘤分期、分化和存活率，结果表明，MTHFR基因多态性会增加癌症发病风险。另已有研究证实(薛恒川等，2008年)食管鳞状上皮细胞癌和贲门腺癌与中国人MTHFR基因多态性相关。
五、MTHFR基因多态性与肺癌相关性研究
蔡祖勋等[20]探讨了河南地区汉族人MTHFR基因 677 位和1 298位单核苷酸多态性与肺癌发生的关系。结果显示肺癌组与对照组CC、CT、TT基因亚型分布频率分别为26.7%和34.2%，50.5%和55.4%，22.8%和10.4%，采用χ2检验分析，2组TT基因型分布频率比较差异有统计学意义，携带TT基因型患肺癌的OR值为2.542，95%CI为1.453～4.444；而2组A1298C位点基因型分布无差异，提示河南汉族地区肺癌患者MTHFR基因C677T位点TT亚型与肺癌的发病明显相关。金川等[21]研究了广东地区肺癌患者和正常人群MTHFR基因C677T和A1298C分布情况，结果显示MTHFR基因A1298C基因多态性分布在两者间无明显差异。孙良等[22]的Meta分析共入选8篇文献，包括了1 857例中国肺癌患者和2 449名对照者，结果显示MTHFR基因多态性与肺癌易感性不相关。
六、总结
综上所述，MTHFR基因多态性与多种肿瘤的易感性的关系存在不确定性，相关研究之间仍存在争议性，其中涉及的因素包括种族、地理环境、样本量、研究对象入组与排除标准设定的不同等。因此，我们需要选择具体人群及扩大样本量来研究MTHFR基因多态性与肿瘤易感性的相关关系，为肿瘤的早期预防与患者个体化治疗提供依据。
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(本文编辑：洪悦民)
Research progress on methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and cancer
ZouXiaojuan,DingZhuoling,ZhangBiao,YangYuanrong.
DepartmentofPharmacy,JingzhouHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Jingzhou434000,China
【Abstract】Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is a polymorphous enzyme, which is involved in the metabolism of folate acid. Up to date, it has been reported that MTHFR polymorphism is correlated with multiple carcinomas. However, relevant research findings remain debatable. This article aims to summarize the research progress on the association between MTHFR polymorphism and varying cancers including breast cancer, prostate cancer, rectal cancer, esophageal cancer and lung cancer. We try to analyze whether MTHFR polymorphism is a susceptibility factor for the incidence of cancer and provide consolidate evidence for subsequent investigation.
【Key words】Methylenetetrahydrofolate reductase; Polymorphism; Cancer
(收稿日期：2015-11-11)
Corresponding author,Yang Yuanrong, E-mail:jzyyyjk@sina.com
通讯作者，杨远荣， E-mail: jzyyyjk@sina.com
DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.02.003
