吴波 丁笑笑 徐红燕 蔡玉节 应申鹏
双原发肺癌多发转移一例报告
吴波丁笑笑徐红燕蔡玉节应申鹏
318000 台州，浙江省台州市中心医院放疗科
【摘要】多原发肺癌与单原发肺癌的复发或转移的分期、治疗和预后完全不同，因此鉴别诊断尤其重要。该文报道了1例62岁男性患者，有40年重度吸烟史，先被诊断为双原发肺癌，随后出现肋骨转移。经化学治疗及肺根治性放射治疗后，患者双肺原发灶缩小，骨转移灶维持稳定，11个月后出现胰腺和脑转移，予全脑放射治疗。该病例是双原发肺癌胰腺转移，极为罕见，兼具多原发癌和转移癌的特点，有助于临床医师开拓视野。
【关键词】多原发肺癌；双原发肺癌；小细胞肺癌；胰腺转移；鉴别诊断
Pancreatic metastasis; Differential diagnosis
肺癌是最常见的临床恶性肿瘤之一，发病率和病死率长期位居恶性肿瘤的前列。多原发肺癌(MPLC)是指同一患者肺内同时或先后发生2个或2个以上原发性恶性肿瘤。小细胞肺癌(SCLC)恶性程度较高，往往在早期即出现远处广泛转移，常累及对侧肺、肝脏、肾上腺、脑和骨，鲜有胰腺转移[1]。原发癌与转移癌的分期、治疗和预后截然不同，但在临床容易误诊、误治。因此，准确鉴别肺内、外多原发癌与肺癌肺内、外转移癌尤为重要。为开拓临床医师的视野，现将我院近期收治的1例同时性双原发肺癌多发转移的诊治过程报告如下。
病例资料
一、病史和体格检查
患者男，62岁。因肺癌4个月余，声嘶伴胸痛半个月于2014年11月27日收入院。2014年7月患者在体检时发现肺部肿块，8月18日门诊行支气管活组织检查(活检)提示多原发肺癌，患者未进一步诊治。该患者有吸烟史40年，约40支/日，已戒烟1年。体格检查：体温36.5℃，脉搏82次/分，血压116/81 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，呼吸17次/分。颈软，浅表淋巴结未触及肿大。气管居中，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。心脏听诊无异常，病理反射未引出。双下肢无水肿。
二、实验室检查和辅助检查
实验室检查：血红蛋白115 g/L，红细胞5.34×1012/L，白细胞9.6×109/L，血小板366×109/L，癌胚抗原6.91 μg/L，神经元特异性烯醇化酶14.07 μg/L，糖类抗原19-9(CA19-9)等肿瘤标志物正常。病理结果示：(左肺上叶管口)小细胞癌，(右肺上叶管口)鳞癌，见图1。免疫组织化学检查示(左肺上叶管口)：CK(+)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，P63(-)，CK5/6 (-)，CD56(+)，突触素Syn(+)，CgA(-)，LCA(-)；(右肺上叶管口)CK(+)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，P63(+)，CK5/6 (+)，CD56(-)，CgA(-)，Syn(-)，LCA(-)。全身骨发射单光子计算机断层扫描(ECT)扫描示：右侧第8后肋条状密度增高，转移性首先考虑，见图2。
图1 一例双原发肺癌患者的肺活检病理结果(×100)
A～C：(左肺上叶管口)小细胞癌；D～F：(右肺上叶管口)鳞癌；A、D：苏木素-伊红染色；B：Syn阳性；C：CD56阳性；E：P63阳性；F：CK5/6阳性
图2 一例双原发肺癌骨转移患者的全身骨ECT
该例双原发性肺癌患者全身骨ECT示右侧第8后肋条状密度增高，考虑为骨转移
三、诊治过程
2014年11月29日给予EP方案(依托泊苷 100 mg第1～5日加顺铂 40 mg第1～3 日，每3周为1个周期)化学治疗6个周期，肺内原发灶疗效评价达部分缓解，骨转移灶维持稳定。2015年4月14日行胸部根治性放射治疗(60 Gy/30 F)，疗效评价为部分缓解。2015年7月20日头颅CT扫描示：脑内多发占位，考虑转移瘤。遂行全脑放射治疗30 Gy/10 F。腹部CT扫描示：胰体部类圆形低密度灶，边界欠清，局部脾动脉包绕，不均匀强化，转移性首先考虑，见图3，建议穿刺活检明确病理诊断，患者拒绝进一步诊治。现患者门诊随访中，有声嘶、咳嗽、咳白痰，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，无胸闷、气促，无腹痛、腹泻。
讨论
多原发癌是指同一患者体内单个或多个组织器官的2种或2种以上的原发恶性肿瘤，也称为重复癌、多重癌、多原发恶性肿瘤[2]。van Rees等[3]报该例双原发性肺癌患者的腹部CT示胰体部类圆形低密度灶，边界欠清，局部脾动脉包绕，不均匀强化，考虑为胰腺转移道了1例7个原发癌患者(1个喉癌、3个肺癌、3个食管癌)。国内宋凤丽等[4]报道了1例30年间先后罹患6种不同原发癌的病例。
图3 一例双原发肺癌胰腺转移腹部CT扫描结果
MPLC是多原发癌的一种，各肿瘤原发灶可同时或先后发生于一侧或双侧肺。多原发肺癌的病因包括遗传因素、自身因素(吸烟、高龄等)、医源性因素(化学治疗、放射治疗等)和精神心理因素[5-6]。该老年患者有40年重度吸烟史，在全身化学治疗及肺部根治性放疗后出现胰腺和脑转移，因此吸烟、老龄及放化疗可能是促成该患者病史特点的重要因素。1975年Martini等拟定了MPLC的诊断标准(MM标准)[7]。目前国内广泛采用的则是2003年美国胸科医师协会(ACCP)的诊断标准：①同时发现的2个癌灶病理类型不同或分子基因特点不同；②分别起源于不同的原位癌；③同时发现的2个癌灶病理类型相同但位于不同肺叶，不伴有N1或N2淋巴结转移和全身转移。另外，根据肿瘤发生的时间间隔，小于6个月称为同时性多原发癌，等于或超过6个月称为异时性多原发癌[8]。根据病史，该患者于2014年8月18日活检病理诊断为左肺小细胞癌，右肺鳞癌，因此可诊断为“同时性双原发肺癌”。
SCLC具有分化差、增殖快、倍增时间短、恶性程度高、血行转移早且广泛等生物学特点，往往早期即累及对侧肺、肝脏、肾上腺、脑和骨[1, 9]。本例入院时发现双侧肺上叶管口各有1个病灶，11个月后发现胰腺占位。由于多原发癌应视为多个相互独立的肿瘤，转移癌属于肿瘤晚期，两者的分期、治疗和预后截然不同。因此准确诊断肺内第二病灶及胰腺占位是原发性肺癌或胰腺癌还是肺内、外转移癌是本病例的诊疗核心。
手术或活检病理是诊断多原发肺癌的金标准，与复发或转移癌鉴别是诊断难点，尤其是各个病灶组织学类型相同时。ACCP认为，间隔4年以上的2个组织学类型相同的肺内病灶可以诊断为双原发肺癌[10]。但是ACCP并未明确提出MPLC与复发或转移癌的鉴别诊断标准，只建议综合考虑临床特点、组织学类型、影像学特征和遗传学特点。
李营等[6]认为原发癌肿瘤倍增时间长，临床进展缓慢，而复发或转移癌进展较快；在CT图像上，还可以从病灶形态、病灶共同引流部位是否癌浸润、孤立性结节是否伴淋巴结/远处转移等方面加以鉴别。多原发癌与转移癌的克隆来源和演变存在本质区别，因此从基因分子水平加以鉴别备受关注。2013年ACCP提出可利用肺腺癌组织学亚型进行鉴别诊断[10]。研究表明抑癌基因P53突变及蛋白表达差异、杂合性缺失(LOH)等有助于MPLC的诊断及鉴别[11-13]。但是基因分析价格昂贵，敏感度也有待提高。有学者依据LOH和微卫星灶不稳定性提出新的检测方法：当6个肿瘤微卫星标记表现为单一趋势时提示转移癌，对立趋势则提示MPLC[14-16]。这种检测方法仅需少量肿瘤组织，且无需正常肺组织作对照，更具临床实用性。
病理诊断可明确胰腺占位的来源(原发/转移)，但晚期肿瘤患者对有创操作依从性较差，病理诊断往往缺失。对于无病理诊断的胰腺占位，除临床病史外，实验室检查及影像学检查等有助于鉴别诊断。
欧洲肿瘤标志物组织和美国国家临床生物化学学院采用CA19-9免疫定量分析作为胰腺癌诊断的金标准，血清正常值<37 kU/L，原发性胰腺癌多升高，而胰腺转移癌多正常[17-18]。
影像学检查是鉴别胰腺癌与转移癌的重要手段，包括CT、PET-CT及MRI等。彭剑敏等[19]认为可以从6个方面鉴别诊断：①好发部位，原发癌多见于胰头部，而转移癌可见于胰腺的任何部位；②形态与边界，原发癌多浸润性生长，肿瘤形态不规则且边界不清，转移癌多呈圆形或类圆形，边界清晰规则；③周围血管是否侵犯，原发癌常侵犯周围血管，转移癌少见；④胰胆管是否扩张，原发癌有围管性浸润特征，且多位于胰头部，易引起梗阻，导致胰胆管扩张，转移癌则相反；⑤胰腺萎缩，原发癌侵犯胰腺和胰管，影响胰腺血供和排泄，导致胰体尾部萎缩，转移癌少有胰管侵犯，因此胰腺萎缩少见；⑥密度与强化方式，两者多表现为低或等密度，无明显差异；原发癌因缺乏血供而强化不明显，转移癌因血供丰富而多边缘强化明显。另外，原发癌多为单发病灶，Tsitouridis等[20]的研究提示转移癌有单发、多发和弥漫三种类型。正电子发射计算机断层显像(PET-CT)除可见CT相关表现外，两者的最大标化摄值(SUVmax)也存在一定差异。刘东锋等[21]分析了24例胰腺转移癌，SUVmax 以5.0～10.0为主。张峰等[22]对比分析了31例胰腺转移癌和26例原发癌，转移癌平均SUVmax为7.42，显着高于原发癌(5.39)。MRI诊断胰腺转移癌的研究较少，常表现为轻度强化的单发结节，尚无两者的MRI鉴别诊断研究[20, 23]。分析病史，本病例CA19-9正常，发生脑转移时发现胰腺占位，腹部CT扫描提示胰腺转移可能。因此可以诊断为同时性双原发肺癌多发转移(骨、脑、胰腺)Ⅳ期。
肺癌鲜有胰腺转移。Sweeney等[24]统计了220例胰腺转移癌患者，原发癌依次为肾细胞癌(70.5%)、乳腺癌(6.8%)、肺癌(5.9%)、大肠癌(5.5%)和黑色素瘤(2.7%)。范一宏等[25]报道了1例小细胞肺癌胰腺转移的患者。马平等[26]报道了1例肺鳞癌胰腺转移的患者。但在同时性双原发肺癌基础上出现胰腺转移，本病例是首次报道。
总之，肺癌鲜有胰腺转移，而小细胞肺癌较早出现包括对侧肺在内的广泛转移。因此在临床工作中，对于肺内外多病灶的肺癌患者，应注意肺癌多发转移与多原发肺癌或肺癌合并其它原发癌相鉴别。以病理诊断及免疫组化为基础，结合实验室、影像学检查及基因分析将有助于明确诊断。
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(本文编辑：林燕薇)
Double primary lung cancer with multiple metastases: a case report
WuBo,DingXiaoxiao,XuHongyan,CaiYujie,YingShenpeng.
DepartmentofRadiotherapy,TaizhouCentralHospital,TaiZhou318000,China
【Abstract】The recurrence, metastasis, staging, treatment and prognosis significantly differ between multiple and single primary lung cancer. Therefore, differential diagnosis between multiple and single primary lung cancer is of crucial importance. In this article, we reported a male patient aged 62 years with a 40-year smoking history. He was initially diagnosed with double primary lung cancer and subsequently suffered from rib metastasis. After the chemotherapy and radical radiotherapy, the lesions of bilateral lung lobes were reduced in size and the lesions of rib metastasis were stabilized. He was found with pancreatic and cerebral metastases after 11 months and received whole brain radiation therapy. To our best knowledge, this is a very rare case of double primary lung cancer with pancreatic metastasis, characterized with both multiple primary cancer and tumor metastasis. Understanding of this case can widen the scope of clinicians.
【Key words】Multiple primary lung cancer; Double primary lung cancer; Small cell lung cancer;
DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.06.016
通讯作者，应申鹏，E-mail：medicinere@163.com
Corresponding author, Ying Shenpeng, E-mail: medicinere@163.com
(收稿日期：2016-01-22)
·综合病例研究·
