隆沐阳 刘云 刘岩

IgG4 相关性疾病（IgG4-RD）是一种病因不明的、以血清IgG4 水平升高和组织中IgG4 阳性浆细胞浸润为表现的全身系统性自身免疫性疾病。该病无明确的全球发病率研究，据日本学者报道的发病率为（2.8～10.8）/1 000 000，发病率低。IgG4-RD 以中老年男性多见，常见受累器官包括胰腺、肾脏、胆管、肺脏和甲状腺等，当累及肾脏时又被称为IgG4 相关性肾病（IgG4-RKD）。IgG4-RKD 常累及肾小管，也可累及肾小球，被称为IgG4 相关性膜性肾病（IgG4-related MN），目前临床上主要通过病理活组织检查（活检）确诊。本文对1 例非特异性临床表现起病且合并多种食物过敏IgG4-related MN 患者的诊疗经过进行总结，以加深临床同道对该病的认识并提高诊疗水平。

病 例 资 料

一、主诉与病史

患者女，52 岁。因皮肤瘙痒、突眼9 年余及排泡沫尿3 个月于2020 年5 月28 日入院。9 年前患者出现皮肤瘙痒，全身多处可见散在皮疹，多次在外院就诊，考虑过敏性皮炎，予抗过敏药物治疗后瘙痒症状反复，同时伴有突眼表现，未服用药物治疗。2020 年2 月28 日患者因低热自行服用伐昔洛韦、布洛芬、一清胶囊后反复出现泡沫尿，伴颜面浮肿，遂于5 月20 日至我院就诊，尿常规提示尿蛋白（+++）、白蛋白26.8 g/L，血清肌酐 122.1 μmol/L，甲状腺激素及相关抗体未见异常，诊断不排除肾病综合征，门诊予甲泼尼龙12 mg/d 治疗，患者颜面浮肿渐消退，但仍排泡沫尿，为进一步治疗收入院。患者既往有高血压病、继发性青光眼、支气管哮喘、甲状腺结节等病史，自诉过敏体质，对青霉素及虾蟹、蟹籽、金鲳鱼、香芋、八角、肉桂及橙子等多种食物过敏，表现为进食上述食物后出现颜面部浮肿及全身散发皮疹。

二、体格检查

体温36.5℃，脉搏86 次/分，呼吸16 次/分，血压170/ 117 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清晰，无贫血貌，双侧眼球突出，对光反射灵敏，口腔内无溃疡，咽无充血，双侧扁桃体未见肿大。全身皮肤未见黄染、发绀，右侧腰腹部可见散在皮肤色素沉着。心、肺、腹查体未见明显异常。双下肢无水肿，病理反射未引出。

三、实验室及辅助检查

入院血常规示血红蛋白125 g /L，红细胞4.17×10/ L，白细胞15.65×10/ L，嗜酸性粒细胞计数1.36×10/ L，嗜酸粒细胞比率8.7%，淋巴细胞4.78×10/ L，中性粒细胞计数 8.22×10/ L，血小板481×10/ L。入院次日免疫学检查：乙型肝炎及肝炎系列标志物、抗肾小球基底膜抗体、抗核抗体及抗双链DNA、抗可溶性抗原（ ENA）抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、红斑狼疮细胞检查及粪常规未见异常。入院第3 日血清轻链κ 11.87 g/L、轻链5. 64 g/L。血清免疫固定电泳未发现异常单克隆条带，血清蛋白电泳图谱中未发现M 蛋白。入院第7 日食物特异性IgG 7 项A 组+ B 组+ C 组：燕麦 57.39 kU/L（1 级） ，菠萝 81.9 kU/L（1 级）。结果显示患者对燕麦和菠萝过敏。尿本周蛋白未见异常。入院第15 日免疫学检查：血Ig4 19 700 mg/L。

四、诊治过程

入院诊断：①蛋白尿查因，肾病综合征？过敏性相关肾炎？②高血压病1 级（中危组）；③继发性青光眼；④支气管哮喘。入院后先予厄贝沙坦控制血压及减少蛋白尿治疗。因患者查血球蛋白升高，球蛋白/白蛋白比例倒置，不排除骨髓瘤性肾病可能。于6 月3 日完善骨髓细胞学涂片，结果示粒细胞、红细胞、巨核细胞系三系细胞增生，红细胞比例略低。患者在经厄贝沙坦治疗后仍排泡沫尿，因蛋白尿病因不明，于6 月8 日行肾穿刺活检，结果示肾小球基底膜增厚，可见较多钉突样结构。肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性，多灶状及片状萎缩（萎缩面积约60%）。肾间质多灶状及片状炎症细胞浸润伴纤维化，部分区域可见席纹状结构，另肾间质可见较多嗜酸性粒细胞浸润，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光示IgG（+++）、补体3（C3）（+++，沿毛细血管襻细颗粒状沉积）、IgG4（+++）、磷脂酶A2 受体（PLA2R，-）、抗1型血小板反应蛋白7A 域（THSD7A）抗体（-）。免疫组织化学染色检查（免疫组化）见IgG4浆细胞＞10 个/高倍视野。电镜示基底膜弥漫性不规则性增厚，厚度超过1600 nm，足突弥漫性融合，基底膜内可见较多电子致密物沉积，肾间质较多炎症细胞浸润伴胶原纤维组织增生。病理诊断：符合Ⅲ期MN 伴重度（60%） 慢性肾小管-间质损伤。结合患者症状、血IgG4 升高及肾脏活检结果，诊断考虑IgG4-RKD（MN 为主），于6 月17日开始予患者肾上腺皮质激素（激素）甲泼尼龙16 mg/d 治疗，治疗后动态监测患者血清IgG4、血清肌酐、白蛋白等相关指标，其泡沫尿减少，颜面部浮肿消退，血清肌酐、IgG4、IgE、嗜酸性粒细胞等逐渐下降，在此期间调整甲泼尼龙用量至12 mg/d 维持治疗。患者于2021 年5 月17 日返院复诊，考虑患者临床症状明显缓解，予再次完善肾穿刺活检以评估病情。肾穿刺活检示肾小球基底膜增厚，可见较多钉突样结构及链环状结构。肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性，多灶状及片状萎缩（萎缩面积约60%）。肾间质多灶状炎症细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光示IgG（++）、C3（+，沿毛细血管襻细颗粒状沉积），IgG4（+++）、PLA2R（-）、THSD7A（-）。免疫组化示肾小球毛细血管襻及肾间质个别细胞IgG4（+）。电镜可见肾间质炎症细胞浸润伴胶原纤维组织增生。病理诊断：符合Ⅲ期MN 伴少数肾小球硬化（15/93）及节段性硬化（4/93），重度（60%）慢性肾小管-间质损伤。该例患者在治疗前后的相关指标及检查结果变化见表1、图1～3。

图1 一例IgG4-related MN 患者在治疗期间的临床指标变化

表1 一例IgG4-related MN 患者在激素治疗前后的相关检查结果比较

讨 论

目前IgG4-RD 的发病机制尚不清楚，可能机制为慢性感染下持续的抗原刺激使机体产生IL-4、IL-10 等细胞因子，进一步促进体内M2 巨噬细胞、CD4T 淋巴细胞诱导B 淋巴细胞的多克隆，从而导致 IgG4 类型转换、体细胞突变、浆细胞扩增以及局部纤维化反应。IgG4-RKD 作为IgG4-RD 的常见类型之一，最常累及肾小管间质，也可累及肾小球，主要表现为IgG4 沉积为主的MN。据文献统计约有10%的IgG4-RKD 报道以IgG4-related MN 为病理表现，可以与IgG4 相关性小管肾间质肾炎（IgG4-related TIN）同时或单独出现。有研究显示，原发性MN 以IgG4 亚型占优势，提示IgG4 与MN 发生有密切联系。与特发性MN 不同，IgG4-related MN 病理结果多提示PLA2R 抗体阴性。目前国内对于IgG4-RKD 认识不深，加之该病患者出现肾功能异常、泡沫尿或累及其他器官组织形成肿块等临床表征不具特异性，因此极易被误诊为肿瘤或者其他自身免疫性疾病。

图2 一例IgG4-related MN 患者的眼眶影像学检查结果

本例患者骨髓细胞涂片及血清蛋白电泳结果均未发现明显异常，肾脏组织免疫荧光未见轻链沉积，可排除浆细胞异常增生性疾病；患者无肾外紫癜症状，肾脏病理未见系膜细胞增生及IgA 沉积，可排除紫癜性肾炎和IgA 肾病；患者抗肾小球基底膜抗体、抗核抗体及抗双链DNA、抗ENA抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、红斑狼疮细胞等检查阴性，且无出现关节及皮肤症状，可排除狼疮肾炎及其他自身免疫疾病引起的肾脏损害，本例患者有甲状腺结节，血清IgG4 升高（达到19 700 mg/L），肾脏活检呈现典型病理征（免疫组化可见间质较多浆细胞浸润，IgG4浆细胞＞10 个/高倍视野），结合日本肾脏学会提出的诊断标准，可以明确诊断为IgG4-RKD，因肾活检示肾小球基底膜增厚，免疫荧光示肾小球IgG4 阳性，血清PLA2R 抗体阴性，提示合并IgG4-related MN。

本例患者以突眼起病，有甲状腺结节，极易被误诊为甲状腺相关疾病。通过激素治疗后，患者眼球突出症状明显缓解，MRI 示眼眶软组织增生减少，由于无明确病理结果，推测此症状可能是IgG4-RD 累及眼眶引起。经过激素治疗后复查肾活检结果示肾间质水肿较前消退，免疫组化仅见个别IgG4浆细胞，考虑患者临床症状改善。眼眶MRI 示软组织增生减少，同时血清IgG4 水平下降，尿蛋白转阴，符合 IgG4-RD 管理和治疗国际共识指南提出的改善标准。近1 年以来，患者的肾脏损害明显，病情进展迅速，虽经激素治疗后患者病情改善，但不足的是笔者仅意识到疾病发展处于肾脏损害阶段，仅局限于反复的肾脏活检，未完善其余相关器官组织活检，未能关注及评估是否合并多系统损伤。

图3 一例IgG4-related MN 患者在治疗前后的肾组织病理活检结果

值得注意的是，本例患者的过敏可能与IgG4-RKD 可能存在某种联系。首先此患者既往反复出现皮肤瘙痒及对多种食物过敏，可能存在长期食物不耐受。入院后完善多种过敏原检测，结果提示患者对菠萝和燕麦过敏。研究显示过敏反应与嗜酸性粒细胞增多、IgE 升高密切相关。据文献报道，33%～48% 的IgG4-RKD 患者嗜酸性粒细胞增多，有70%的IgG4-RKD 患者血清IgE 水平上升。国内王姝月等的研究显示，在28 例IgG4-RD 患者中，82.1%的患者嗜酸性粒细胞增多，同时存在过敏史或过敏症状，并且嗜酸性粒细胞变化与血清IgG4 呈正相关，所以长期的过敏反应与IgG4-RKD 可能存在密切联系，但是两者孰为因果尚不清楚。有研究表明，过敏反应是抗原激活2 型辅助性T 淋巴细胞（Th2）使IL-5 连续释放引起嗜酸性粒细胞增多的过程。Th2 同时可以促进IgE 和IgG4 的表达、分泌以及通过激活调节性T 淋巴细胞和转化生长因子-β 参与IgG4-RD 特有的纤维化过程。有学者提出Th2 介导免疫反应的最初免疫刺激是自身免疫。IgG4-RD 本身属于自身免疫性疾病，可累及全身包括肾脏等多个器官，由此可见Th2 可能通过介导自身免疫诱发IgG4-RKD。另外，有研究显示细胞内膜联蛋白A11 作为IgG4-RD 中的一种可识别IgG4 的自身抗原，其和 IgG4的表达密切相关。也有学者提出相关假设：职业性抗原或食物和动物抗原可能会引起靶器官的组织损伤，并连续释放细胞内抗原如膜联蛋白A11，从而诱发易感个体的自身免疫应答发生。因此笔者推测，长期食用致敏食物原的患者可能因体内相关抗原持续性存在而引发一系列损伤，诱发IgG4-RD 的发生。本例患者的诊治过程及转归也强烈提示，IgG4-RD 很可能是机体长期受过敏原的刺激转变为免疫系统的变态反应，从长期免疫适应或者免疫耐受最终演变为慢性变态反应，出现IgG4 过多分泌，造成多系统损伤。

总之，在临床诊治过程中遇到反复过敏、肾功能异常及相关器官组织纤维化时应注意排除IgG4-RD，重视相关鉴别诊断，对于过敏性体质的患者有必要常规进行过敏原的筛查，尽早完善IgE、IgG4、影像学和组织病理学等检查，关注及评估患者是否合并多系统损伤，以早期干预及治疗。同时，激素作为IgG4-RD 的一线治疗用药，应尽早使用以延缓病情进展，并叮嘱患者在生活中避免接触高危过敏原，有利于预防IgG4-RD 的发生。