张飞亚 穆曼娜 林颖 杨奕 朱冬林 江柏泉 张国超 穆攀伟
血淀粉酶升高一般首先考虑和胰腺疾病相关，需要警惕急性胰腺炎，以免延误治疗而威胁生命。但随着研究的深入，发现血淀粉酶升高在其他多种疾病中也可以出现。特别是巨淀粉酶血症，其血淀粉酶水平可以持续维持在高水平。现报道1例大疱性类天疱疮并巨淀粉酶血症的临床特征，同时复习探讨其诊断学特征，以期提高临床医师对淀粉酶升高的认识。
病例资料
一、主诉和现病史
患者男，66 岁。因“消瘦3 年，尿量增多、视物模糊1 年”于2021 年10 月27 日入住中山大学附属第三医院岭南医院内分泌科。患者3 年前因长期消瘦在外院确诊“2 型糖尿病”，给予0.5 g二甲双胍（每日3 次）治疗，血糖控制不佳。1 年前开始出现尿量增多，视物模糊。8 个月后因治疗大疱性类天疱疮曾在风湿科住院，检查显示血淀粉酶586 U/L（参考值0～125 U/L）。因无胃肠道不适，未给予针对性处理。此次因血糖控制不良入院。患者一直无腹痛、腹胀、恶心和呕吐，每日成形大便一次，性状无明显异常。患者既往有大疱性类天疱疮病史3 年，给予糖皮质激素治疗，入院时服用甲泼尼龙16 mg/d，个人史无特殊。
二、体格检查
身高173 cm，体质量65 kg。面色潮红，额头、眼睑和脸颊外侧可见皮疹，全身多发色素沉着。心胸无异常，腹平软，全腹无压痛及反跳痛，未见卡伦征和格雷·特纳征。
三、入院后实验室及辅助检查
血淀粉酶明显升高，波动于556～1106 U/L ，血脂肪酶（参考值13～60 U/L）和尿淀粉酶（参考值0～1200 U/L）则始终在正常范围。见图1。血清肌酐和尿肌酐亦在正常范围。见表1。腹部彩色多普勒超声（彩超）示胰脏未见明显异常。腹部CT示肝、胆、胰、脾未见异常，胰腺显影良好，大小形态正常，实质平扫及CT 增强扫描未见明显异常信号影。见图2。
表1 大疱性类天疱疮并巨淀粉酶血症患者肝肾功能和风湿相关检查结果
图1 大疱性类天疱疮并巨淀粉酶血症患者血尿淀粉酶和血脂肪酶结果
图2 大疱性类天疱疮并巨淀粉酶血症患者腹部CT 图
四、诊断及治疗
口腔科会诊检查，未发现唾液腺异常，可排除唾液腺疾病。入院后给予门冬胰岛素治疗糖尿病，根据皮肤科意见给予甲泼尼龙、依巴斯汀和硫代硫酸钠治疗天疱疮。根据消化内科会诊意见，因患者无胃肠道不适，未给予针对血淀粉酶升高的针对性处理。计算患者淀粉酶清除率/肌酐清除率为0.8%，综合所有资料考虑诊断为大疱性类天疱疮并巨淀粉酶血症。患者分别于出院后4 个月和8 个月两次入院，血淀粉酶曾恢复正常，后又升高，但较前有下降，尿淀粉酶则一直正常，后续患者一直也无任何消化道不适。
讨 论
淀粉酶是水解淀粉和糖原的酶类总称，由胰腺以活性状态排入消化道，是体内最重要的水解碳水化合物的酶。它作用于α-1,4 糖苷键，而对分支上的α-1,6 糖苷键则无作用，其作用的最适pH为6.9，并通过肾小球滤过，是唯一能在正常时于尿中出现的血浆酶。淀粉酶最早于1833 年被发现并被分离［1］。1916 年Stocks 提出血尿淀粉酶对多种胰腺疾病有较高诊断价值。1929 年Elman 等报道急性胰腺炎引起血淀粉酶升高。目前血淀粉酶升高已经成为诊断急性胰腺炎的重要血清学指标。但高淀粉酶血症则迄今没有统一的标准，高于正常值上限，高于正常值上限3 倍和高于正常值上限5 倍均有应用［2-3］。随着对淀粉酶的深入研究，目前一般认为急性高淀粉酶血症大多和胰腺疾病相关，慢性高淀粉酶血症则可见于罹患其他疾病的患者，甚至可见于正常人。1980 年Levitt 等报道28 例慢性高淀粉酶血症患者，随访3～31 个月，尚未能明确病因。1988 年Warshaw 等报道117 例慢性高淀粉酶血症患者，病程3～48 周，大多数患者均无自觉症状，该调查发现慢性高淀粉酶血症不仅与胰腺疾病无关，且很可能不是由器质性疾病造成的。1994 年日本学者颖川一忠对5042 名健康体检的正常人群进行为期3 年的观察，发现高淀粉酶血症159 名（3.2%），随访其中126 名，86 名（68.3%）血淀粉酶持续升高。这些发现促使人们深入探讨慢性高淀粉酶血症的病因。
目前已经明确人体中淀粉酶有两种类型：主要来源于唾液腺的唾液淀粉酶（S-amy）和来源于胰腺的胰淀粉酶（P-amy）。它们分别占总淀粉酶的60% 和 40%。P-amy 的特异度高于S-amy，但两种同工酶还存在交叉［4］。高淀粉酶血症可分为4种类型：①胰淀粉酶型，该型和急性胰腺炎密切相关；②唾液淀粉酶型，主要和唾液腺疾病及肿瘤相关；③巨淀粉酶型（详见后文）；④混合型，见于肾功能不全、脑外伤、糖尿病酮症酸中毒、创伤性休克等急性应激状态。
1963 年Wilding 首次报道在1 例血淀粉酶升高患者的血清中发现异常大分子复合物。1966 年Searcy 又报道3 例类似疾病，并命名为“巨淀粉酶血症”。血中正常淀粉酶分子量约6 万，由单核-巨噬细胞系统清除并从肾脏排出［5］。当淀粉酶由于各种原因如自身发生异常结合或者和其他物质结合形成一种大的免疫复合物，则为巨淀粉酶。巨淀粉酶分子量15 万～ 200 万，难以通过肾小球，因此很少从尿液中排出。巨淀粉酶血症的特点：血淀粉酶水平持续升高，尿淀粉酶正常或减少，胰腺和唾液腺无异常，肾功能正常，计算淀粉酶清除率/肌酐清除率［（血淀粉酶/尿淀粉酶）/（血肌酐/尿肌酐）］小于1%。该例患者血淀粉酶波动于598.00～1088.00 U/L（正常上限的4～8 倍），血脂肪酶和尿淀粉酶正常，无胃肠道和口腔不适，口腔科会诊排除唾液腺疾患，影像学检查未提示胰腺和唾液腺有异常，肾功能正常，计算患者淀粉酶清除率/肌酐清除率为0.8%，因此可以确诊为巨淀粉酶血症。
此外，还可以用超速离心法、琼脂糖电泳层析法、凝胶过滤法、ELISA、聚乙二醇（PEG）法和高效液相色谱（HPLC）法来直接检测巨淀粉酶以协助诊断。其中PEG 法最被推荐，建议采用PEG 6000，浓度用240 g/L 优于120 g/L；并认为如果血清中≥73%的淀粉酶被沉淀，可认为存在巨淀粉酶，而被沉淀的淀粉酶＜ 52%时则不存在巨淀粉酶。但有报道显示PEG 法检测虽然没有假阳性，但阳性率只有80%，建议应该联用淀粉酶同工酶检测。也有研究发现HPLC 可能更为可靠。本例患者无论是使用240 g/L 的PEG 6000 还是120 g/L 的PEG 2000，其血淀粉酶下降程度均＜ 52%。由此可见对于巨淀粉酶的直接检测还需进一步探讨。
巨淀粉酶血症的发病机制尚未明确，可能和以下因素有关：①抗原驱动，因为某种原因引起自体抗原发生改变或原来位于体内隐蔽位置的自体抗原释放，导致和自身抗体发生交叉反应；②免疫耐受失调，自身免疫疾病伴发的巨淀粉酶血症可能是这种原因，因为在SLE 和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中巨淀粉酶血症的比例较大，同时巨淀粉酶血症患者也经常出现免疫性改变，如T 淋巴细胞的比例增加和Ig 浓度增加等；③血液循环中因为某种原因产生抗淀粉酶抗体；④遗传和环境因素，一些巨淀粉酶血症患者的近亲也存在同样疾患，母体中参与组成巨淀粉酶的IgG 会转移给子代，导致先天性巨淀粉酶血症，而有些巨淀粉酶血症患者则完全正常，无任何疾病，近亲也没有类似疾患，可能是环境中存在某种未确定的因素［6］。
巨淀粉酶血症是一种良性病变，可以持续数天乃至数年，一般不需要治疗，但由于它常伴发于一些疾病，如肿瘤和自身免疫性疾病（SLE、类风湿性关节炎等），因此需要关注上述疾病［6］。如本例患者的巨淀粉酶血症可能就和其患大疱性类天疱疮有一定关系。但是否如此还需要更长时间的随访观察。现有的资料显示巨淀粉酶血症并不罕见，在急慢性高淀粉酶血症的病例中，1.6%～20.0%最后诊断为巨淀粉酶血症。该病主要在成人中发病，儿童仅有少数病例报道，成人患者中男女发病率无明显差异，且无明显年龄分布特征。由于其淀粉酶升高的实验室表现有时会引起临床误判，临床医师有必要提高对该病的认识。当被检查者出现血淀粉酶升高，但没有腹部症状，且血脂肪酶和尿淀粉酶没有相应改变时，应警惕巨淀粉酶血症的可能，以免造成医疗资源的浪费和给患者带来不必要的压力。
致谢：本文的CT 图像由中山大学附属第三医院放射科的康庄主任和邹艳教授提供，特此致谢！
