胡荣荣?洪逸馨?苏向阳?马桂妍?陈沛然
【摘要】系统性结节病是一种累及多器官、系统的肉芽肿性疾病。该文报道1例36岁女性患者，躯干多发结节伴双眼不适4个月就诊，入院后完善各种实验室及辅助检查。皮损处组织病理示真皮浅层见多个结节，由胞质丰富、胞体大、胞核圆形或椭圆形组织细胞组成。PET/CT示全身多发淋巴结肿大伴代谢活跃。最终诊断为系统性结节病，予甲泼尼龙、羟氯喹、托法替布治疗4个月后，皮损明显消退，无新发皮损。该例提示对于育龄期系统性结节病患者可以选用Janus激酶抑制剂代替传统用药中有生殖毒性的免疫抑制剂。
【关键词】系统性结节病；JAK抑制剂；托法替布
Glucocorticoids combined with tofacitinib for systemic sarcoidosis with rash as initial symptom： a case report Hu Rongrong△， Hong Yixin， Su Xiangyang， Ma Guiyan， Chen Peiran. △Department of Dermatology， Dongguan Renkang Hospital， Dongguan 523952， China Corresponding author， Su Xiangyang， E-mail： sh3355@VIP.163.com
【Abstract】Systemic sarcoidosis is a granulomatous disease involving multiple organs and systems. A 36-year-old woman was admitted due to multiple nodules of the trunk for 4 months. Upon admission， laboratory and auxiliary examinations were performed. A biopsy specimen revealed multiple nodules in the superficial dermis， which were composed of cells with abundant cytoplasm， large cell body and round or oval nuclei. PET/CT revealed systemic multiple lymph node enlargement complicated with active metabolism. She was eventually diagnosed with systemic sarcoidosis. After combined treatment of methylprednisolone， hydroxychloroquine and tofacitinib for 4 months， the skin lesions were significantly mitigated and no new skin lesions were found. This case prompts that janus kinase inhibitors can be used to replace conventional immunosuppressants with reproductive toxicity for systemic sarcoidosis patients of reproductive age.
【Key words】Systemic sarcoidosis； Janus kinase inhibitor； Tofacitinib
结节病是一种病因不明的多系统、多器官受累的非干酪性肉芽肿性疾病［1］。目前传统联合用药为糖皮质激素联合免疫抑制剂如甲氨蝶呤，但甲氨蝶呤不能满足育龄期妇女备孕的需求。而同样有免疫抑制作用的Janus激酶（JAK）抑制剂——托法替布目前在国内并无系统性结节病的适应证，因此用于其治疗中少见。该文报道一例应用激素联合JAK抑制剂治疗患有系统性结节病的育龄期女性的诊治过程，以期为今后系统性结节病的治疗用药方面提供参考。
病例资料
一、病史和体格检查
患者女，36岁。因“躯干多发结节伴双眼不适4个月”于2022年4月21日至中山大学附属第三医院就诊。4个月前患者躯干、大腿外侧发现新发多个皮下结节，部分呈红色，凸起皮面，质硬，逐渐增多，无伴痒痛；并无明显诱因出现眼红眼痛，视物模糊。既往史：1年余前无明显诱因出现双下肢出现多发红斑，无明显痒痛，偶可自行消退，但皮疹仍有反复。后因“咳嗽变异性哮喘”服用“孟鲁司特10 mg/d、甲泼尼龙 8 mg/d”
2 d后患者双下肢红斑部分消退，遗留轻微色素沉着。否认既往眼部疾患史，家族中无类似疾病情况。
体格检查： 左侧锁骨上可扪及肿大淋巴结，无压痛，可活动。余体格检查无特殊。专科检查：躯干、大腿外侧及双下肢多发0.5～2.0 cm大小不规则红斑及色素沉着，散在分布（图1）。躯干及大腿外侧多个大小0.5～1.0 cm的皮下结节，部分呈红色，凸起皮面，质硬，活动度可，无压痛。
二、实验室及辅助检查
血常规、粪常规未见明显异常。尿沉渣检验：红细胞总数61.7个/μL，草酸钙结晶（++），结晶132.4/μL。血钙 2.45 mmol/L。肝肾功能：ALT 63 U/L，AST 55 U/L，γ-谷氨酰转移酶356 U/L。C3 2.19 g/L、血清总补体活性（CH50）65 U/mL、IgG 20.26 g/L、IgA 4.45 g/L、CRP 10.3 mg/L。糖类抗原（CA）125 424.1 U/mL、CA15-3 68.1 U/mL、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1） 3.82 ng/mL、神经元特异性烯醇化酶47.05 ng/mL。结核菌感染T淋巴细胞检测（T-SPOT-TB）、梅毒血清学检查、抗HIV抗体、抗核抗体测定+ENA谱14项、自身免疫性肝病抗体（12项）+抗中性粒细胞胞质抗体、肿瘤标志物（癌胚抗原、甲胎蛋白、抗EB病毒衣壳抗原IgA测定、血清铁蛋白、CA19-9、鳞状细胞癌抗原）均未见异常。X线胸片：双肺多发粟粒结节，双肺门浓密，右上中纵隔增宽。腹部CT：腹部皮下多发小结节；心膈角、肝门部及腹膜后多发性淋巴结肿大；肝脾肿大，肝实质不均匀增强。PET/CT：全身多发淋巴结肿大伴代谢活跃；双侧腮腺代谢活跃；肝增大代谢活跃，双下肢肌肉多发代谢略活跃灶；双肺散在粟粒样结节部分代谢活跃。
左锁骨上淋巴结病理活组织检查（活检）结果：细胞形态学符合非坏死性肉芽肿性炎，抗酸染色、六胺银染色、过碘酸希夫（PAS）染色均阴性（图2）。左侧腰部皮肤组织病理活检：表皮轻度萎缩变薄，真皮浅中层见多个结节，由胞质丰富、胞体大、胞核圆形或椭圆形组织细胞组成，其中及周边少量淋巴细胞浸润（图3），抗酸染色、PAS染色均阴性。病理诊断为结节病。
三、诊断及治疗
眼科会诊意见：葡萄膜炎。最后诊断：系统性结节病。给予患者甲泼尼龙24 mg/d治疗1个月后，皮损好转，并按每月减量1/5的原则逐渐减量；羟氯喹0.2 g、每日2次，托法替布5 mg、每日2次口服。
4个月后复查：皮损明显消退，无明显新发皮损。全身浅表淋巴无肿大。血常规、尿常规及肝功能无明显异常。免疫指标CH50为48 U/mL，余均正常。肿瘤标志物均正常。胸腹部CT：纵隔及右肺门淋巴结肿大；肝脾较前缩小；原多发肿大淋巴结较前缩小。眼科会诊意见：未见葡萄炎活动表现。至撰稿日仍在继续随访中，无明显不良反应。
讨论
结节病又称肉瘤样病，是一种累及单个或多个脏器和组织的非干酪性肉芽肿性疾病，病因不明，可能是一组与感染、遗传、肿瘤、化学、免疫等因素有关的肉芽肿性自身免疫性疾病［2］。结节病的皮损无特异性，临床表现类似很多皮肤病，几乎可侵犯全身任何组织器官，最易受累的为胸部，其次为皮肤［3-4］。
目前结节病仍无法根治。治疗原则为抑制肉芽肿性炎症，延缓疾病向纤维化进展及破坏器官功能。一线治疗药物为口服糖皮质激素，因其强大的抗炎作用可显着抑制结节病肉芽肿性炎症通路中的细胞因子如IFN-γ、TNF-α等［5］。二线药物为细胞毒性药物，通过下调CD4+ T淋巴细胞的代谢活性达到免疫抑制的效果。激素和细胞毒性药物作为非靶向治疗不仅全身不良反应大而且对于慢性进展的患者效果并不明显。三线治疗为靶向生物制剂，指南推荐对于激素联合免疫抑制剂治疗后效果不佳或合并神经系统受累的，可以使用英夫利昔单抗或阿达木单抗［6］。此外阿达木单抗对于眼部葡萄膜炎疗效较好，其余治疗效果欠佳［7］。
托法替布是一种新型靶向JAK抑制剂。JAK是一个细胞因子家族，其在 JAK-信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）通路上发挥重要的作用。JAK-STAT 信号转导通路则是许多关键性细胞因子发挥作用的重要信号及通路，与人体细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等过程有关，参与介导造血、自身免疫、炎症反应等多种生物进程［8］。JAK的激活在介导自身免疫性疾病等炎性因子的产生和免疫细胞的活化方面发挥着重要作用［9］。而通过抑制JAK磷酸化，阻止STAT磷酸化，使下游的炎性因子合成减少，可以抑制CD4+ T淋巴细胞增殖，阻断多种炎症因子合成和分泌，发挥抗炎、免疫调节作用［10］。目前已经明确JAK-STAT信号转导通路在结节病的发病机制中发挥作用［11］。Damsky等［12-13］报道用托法替布（5 mg，每日2次）治疗难治性皮肤结节病（激素及甲氨蝶呤治疗无效）患者实现了临床及组织学上缓解，还成功治疗了一例难治性系统性结节病患者。此外，托法替布相对免疫抑制剂更便宜及安全，起效快，其不良反应相较常规使用的激素及细胞毒性药物少且轻微［14］。
本例患者为青年女性，诊断系统性结节病的依据：①皮肤结节性损害；②胸部影像学改变；③组织活检；④T-SPOT-TB阴性。符合两项主要标准及两项重要参考指标。治疗上考虑到患者为年龄偏大的青年女性，近期有生育要求，故没选用对生育功能影响的免疫抑制剂如甲氨蝶呤，而是在患者知情同意下用了JAK抑制剂托法替布进行治疗，目前治疗效果理想，随访中未发现明显不良反应。
参 考 文 献
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（收稿日期：2022-12-25）
（本文编辑：杨江瑜）
