Ⅲ期胃癌患者根治术后复发转移特征及预后影响因素*

李红羽，夏英，韦四喜，杜洪，袁婷，金泳，黄海，***

(1.贵州医科大学 医学检验学院，贵州 贵阳 550004；2.贵州中医药大学第一附属医院 检验科，贵州 贵阳 550001；3.贵州医科大学附属医院 临床检验中心，贵州 贵阳 550004)

胃癌(gastric cancer，GC)是临床常见的恶性肿瘤，全球的发病率及死亡率分别位居恶性肿瘤第5位及第3位[1]。有研究显示，超过80%的GC患者在诊断时已被确诊为进展期GC[2]。目前，GC根治术仍是GC有效的治疗方式，基于D2扩大淋巴结切除术(the extended lymphadenectomy，D2)的GC根治术作为进展期GC的主要外科治疗手段，可提高患者生存率[3-4]。早期GC根治术后5年生存率可达90%左右[5]，但Ⅲ期GC患者术后生存率及预后因素尚不明确。因此，本研究选取181例Ⅲ期GC患者的临床病理资料，探讨影响Ⅲ期GC患者根治术后的复发转移危险因素及预后影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月—2020年11月胃肠外科收治的经手术、术后病理确诊的Ⅲ期GC患者为研究对象，要求符合：(1)术前经胃镜、病理组织学检查明确诊断GC；(2)术前经上腹部电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)或增强CT等检查明确无远处器官转移且肿瘤未侵犯胰腺、肝脏、脾脏及结肠等临近脏器；(3)均行GCD2根治术；(4)术后病理诊断符合Tumor-Node-Metastasis(TNM)分期为Ⅲ期的GC患者；(5)临床资料及数据完整；(6)无术前放化疗。排除标准：(1)残GC；(2)合并结直肠癌等其他恶性肿瘤；(3)胃间质瘤；(4)临床及随访资料缺失；(5)合并血液系统疾病、慢性肝病等基础慢性疾病患者。共纳入Ⅲ期GC患者181例，男性117例(65%)、女性64例(35%)，年龄33～88岁、平均(61.51±11.42)岁。

1.2 研究方法

1.2.1一般临床资料 收集Ⅲ期GC患者一般临床资料，性别、年龄、TNM分期、病理N分期、肿瘤部位等。

1.2.2临床指标检测 分别于D2根治术前1周、术后明确诊断转移时采集Ⅲ期GC患者空腹静脉全血3～5 mL，采用迈瑞6800血球分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测全血样本中的白细胞(white blood cells，WBC)、红细胞(red blood cells，RBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelets，PLT)；外周静脉全血以3 000 r/min低温离心10 min，取上层血清采用罗氏Cobas c702全自动生化分析仪[罗氏诊断产品(上海)有限公司]检测血清总蛋白(total protein，TP)和白蛋白(albumin，ALB)；采用罗氏 Cobas e602发光免疫分析仪[罗氏诊断产品(上海)有限公司]检测血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖类抗原153(carbohydrate antigen 153，CA153)、糖类抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)。

1.2.3随访信息 随访方法包括Ⅲ期GC患者门诊定期复查、电话随访及住院电子病例系统查阅等，内容包括复发转移与否[根据胃镜检查、腹水脱落细胞检查、影像学检查(腹部增强CT或全身PET-CT)或开腹探查病理结果做出临床诊断]、复发转移部位和时间、生存状态和时间(手术时间至死亡或截止随访时间)；随访截止日期为2020年12月31日，随访时间范围2～80个月。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 复发转移部位和复发转移时间

181例行GC根治术的Ⅲ期GC患者于术后不同时间出现复发转移者30例(复发率16.57%)，根据转移部位分为局部复发4例、腹膜种植6例及远处转移20例；局部复发包括吻合口3例、腹膜后淋巴结复发1例，腹膜转移包括腹膜腹腔转移4例、盆腔转移2例，远处转移20例(肝脏9例、肺脏1例、胰腺4例、肾上腺3例及骨3例)；患者复发时间结果表明，Ⅲ期GC患者于术后0～12个月内的复发病例占50%，术后13～24个月复发占40%，24个月内复发比例占90%。见表1。

表1 Ⅲ期GC患者术后复发转移部位和时间[n(%)]

2.2 复发转移的危险因素分析

根据术后是否出现复发转移，181例Ⅲ期GC患者分为复发转移组(n=30)与无复发转移组(n=151)，结果显示，两组患者术前血清TP、ALB水平比较，差异有统计学意义(P<0.05，表2)；复发转移组Ⅲ期GC患者转移后血清CEA、CA125及CA199水平均高于转移前，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 复发转移组和无复发转移组Ⅲ期GC患者术前的血液生化指标

表3 复发转移组Ⅲ期GC患者转移前、后血清CEA、CA125及CA199水平[M(P25,P75)]

2.3 Ⅲ期GC术后生存预后因素分析

Cox单因素分析结果显示，GCTNM分期(P=0.041)、病理N分期(P=0.033)、术后肿瘤复发转移(P<0.001)、术前血清CA125(P=0.002)、CA199(P=0.045)水平是影响Ⅲ期GC患者术后生存的危险因素；而患者性别、年龄、肿瘤部位、术前血清CA242、AFP、CEA水平不是影响Ⅲ期GC术后生存的危险因素(P>0.05)。多因素Cox分析结果则表明，术前血清CA125水平、术后肿瘤复发转移是Ⅲ期GC患者术后生存的独立危险因素(P<0.05)，其中，术后出现复发转移患者的死亡风险是未复发转移患者的2.613倍(95%CI为 1.576～4.333)，患者术前血清CA125高水平(>35 kU/L)的死亡风险是较低水平患者(≤35 kU/L)的3.508倍(95%CI为 1.548～7.950)。见表4。

表4 Ⅲ期GC患者预后因素的Cox单因素及多因素分析

2.4 GC患者预后生存率

K-M生存曲线分析结果显示，Ⅲ期GC患者术后1年、2年及3年总体生存率分别为74%、52%及 42%；进一步分析结果表明TNM分期晚、术后复发转移、术前血清CA125高水平GC患者与1年、2年及3年生存率相关(P<0.05或P<0.01)；术前血清CA125高水平(CA125>35 kU/L)和低水平(CA125≤35 kU/L)Ⅲ期GC患者的中位生存时间分别是6个月和34个月(P=0.001)，术后复发转移和无复发转移Ⅲ期GC患者的中位生存时间分别为16个月和36个月(P<0.001)。见表5和图1。

表5 Ⅲ期GC术后患者临床特征与生存率

注：A为术后复发转移与否，B为术前CA125水平。

3 讨论

早期GC发病隐匿，我国以进展期GC多见，虽然近年来GC死亡率呈下降趋势，但GC年龄标准化5年生存率仅为27.4%[6-7]。本研究探讨了Ⅲ期GC患者根治术后的复发转移特征及预后危险因素，结果表明，部分Ⅲ期GC患者于术后不同时间出现复发转移，复发转移率为16.57%，且以远处转移为主；90%的Ⅲ期GC患者多见于术后2年内复发，术后第1、2年复发率分别为50%和40%。关于GC术后复发转移时间的研究，Takahashi等[8]研究表明D2根治术后行S1单一辅助化疗的Ⅱ、Ⅲ期GC患者中，术后3年内复发率为80%，术后无肿瘤复发的生存时间仅19.5个月；Kim等[9]研究显示，Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期GC患者术后中位复发时间依次为23.5、13及12个月，提示不同GC分期患者之间术后复发时间存在差异，且Ⅲ期GC患者术后复发率达73.6%；徐晓燕等[10]研究表明GC根治术后2年内复发率为61.7%，平均复发时间为24.3个月。因此，GC根治术后2年是Ⅲ期GC复发转移的危险时期，应重视该时期GC复发转移的相关检查监测及治疗。

为进一步探讨影响Ⅲ期GC患者术后出现复发转移的危险因素，本研究通过比较Ⅲ期GC根治术后3年内出现复发转移与无复发转移患者的术前血液生化指标，结果显示术后复发转移患者的术前血清ALB、TP低于无复发转移组；这提示术前血清低TP、ALB水平是Ⅲ期GC术后复发转移的潜在危险因素。已有研究报道，术前低ALB水平可增加患者死亡风险、即术前白蛋白水平降低的GC患者预后较差[11-12]。血清总蛋白、白蛋白水平通常是被用于评估机体营养状态的指标，有研究证实，营养状态与全胃切除GC患者预后相关，低营养状态与预后不良相关[13]；同样基于术前白蛋白水平及外周血淋巴细胞计数的营养预后指数的相关研究显示，低营养指数是GC术后并发症的独立危险因素，且具有更低的生存率[14-15]；术前及术后1、3、6及12个月营养不良是GC生存预后的不良因素[16-17]。本研究比较Ⅲ期GC患者转移前、后血液生化指标的变化趋势，结果显示复发转移组患者血清CEA、CA125及CA199较无复发转移组明显升高，提示血清CEA、CA125及CA199可作为GC术后复发转移的监测指标，这也与以往的研究结果相一致[18-19]。此外，增强CT是作为监测GC复发转移的有效工具，敏感性可达85%以上[20]。

本研究Cox多因素分析结果表明，术前血清CA125高水平、术后复发转移是影响Ⅲ期GC术后生存的独立危险因素。有研究提示引起GC根治术后复发转移的因素与病理T分期、N分期、有无伴随疾病及肿瘤部位等相关[21]；CA125和CA199是GC腹膜转移的独立危险因素，与GC的复发转移及预后相关[22-25]。手术可以提高GC患者生存率，本研究结果显示Ⅲ期GC术后1、2及3年的总生存率依次为74%、52%及42%，提示GCTNM分期、N分期、术后复发转移影响Ⅲ期GC患者术后生存率；以的研究也表明GC淋巴结浸润、转移等是GC预后的不良因素，GC患者术后1、3及5年的生存率分别为82.5%、58.7%及52.6%[26]；Mokadem等[21]研究则表明淋巴结阳性、少于15个淋巴结切除等是GC复发转移的危险因素；众多研究均表明N分期即淋巴转移是GC术后复发转移的独立危险因素，且术后复发时间为(24±18)个月[27-28]。因此，这些研究结果提示应加强对Ⅲ期GC患者术后复发的监测管理，特别是在术后2年内对淋巴结阳性GC患者的复发转移监测。虽然手术是改善GC患者预后的有效治疗方式，但术后出现复发转移仍然是威胁GC患者生命健康的危险因素；GC患者手术后的高复发和转移导致GC患者总生存率的下降，仍然是当今医学所面临的重大挑战。研究GC患者术后复发转移的疾病特点可以指导GC术后复发转移的有效监测，有利于GC术后疾病管理。

综上，GC是一种高度异质性疾病，不同人群、不同地域的GC发病特点也不尽一致，这也导致GC预后研究结果的差异，相关研究仍需不断完善。中国临床肿瘤学会根据国内外循证医学发现，正逐渐形成中国GC诊疗指南，以求为更全面地认识我国GC疾病特点、改善我国GC患者预后现状。