张 瑜 吕 欣
作者单位:200433 上海,同济大学附属上海市肺科医院麻醉科
近年来,周围神经阻滞和椎管内麻醉在麻醉和术后镇痛中的应用不断增加,局部麻醉药通过阻断神经细胞膜上的电压门控性钠通道,使神经冲动传导阻滞,产生局部麻醉作用,是一种使相关神经支配部位的感觉暂时可逆丧失的药物。局部麻醉药在临床应用广泛,但也存在作用时间有限、有部分毒副反应的缺点。多种药物如阿片类药物、a2肾上腺素能受体激动剂、肾上腺素,以及新斯的明等已被作为局部麻醉辅助用药。辅助药物的加入通常能加快麻醉起效时间、提高镇痛效果、延长镇痛持续时间、降低局部麻醉药浓度或总剂量,从而减少局部麻醉药毒性反应。以下就局部麻醉辅助药物临床研究进展作一综述。
1 阿片类药物
在外周神经元表面存在阿片类受体,为其作为辅助用药在局部麻醉中的应用提供了依据[1]。1991年,临床试验腹腔注射阿片类药物已证实有临床效果。
1.1 芬太尼 Bhuvaneswari等[1]在乳房切除术时行椎旁神经阻滞,将芬太尼加入0.25%布比卡因和肾上腺素混合液与对照组0.5%布比卡因和肾上腺素混合液相比,前者的镇痛时间延长至18 h。Stenman等[2]的研究表明,芬太尼10、20μg加入60 mg阿替卡因中用于鞘内注射,较之单纯阿替卡因组,感觉阻滞持续时间延长28 min,20μg芬太尼组与瘙痒的发生有更高的相关性,可见芬太尼用于神经阻滞可延长镇痛时间。近年来的研究发现,芬太尼作为局部麻醉药辅助剂用于腹横肌平面阻滞和股神经连续置管术后的镇痛效果不明显。故芬太尼用于神经阻滞局部麻醉药佐剂的镇痛效果有待进一步研究。
1.2 吗啡 El Sherif等[3]在超声引导下行腹横肌平面阻滞,予0.5%布比卡因+10 mg硫酸吗啡20 m L,较之0.5%布比卡因组,患者要求单次静脉注射的吗啡量减少5 mg,首次要求镇痛时间延后3 h。结果表明,吗啡能延长局部麻醉药的作用时间,能有效镇痛且无明显不良反应。Pöpping等[4]的meta分析显示,吗啡复合局部麻醉药鞘内注射,能减少40%局部麻醉药用量,并加快了术后康复,降低寒战、低血压和恶心的发生风险。
1.3 丁丙诺啡 丁丙诺啡是高度亲脂性部分μ阿片受体激动剂,丁丙诺啡及其代谢产物还能激动κ和δ受体。丁丙诺啡也可能通过阻断电压门控钠通道起局部麻醉作用。Nagpal等[5]研究发现,将0.3 mg丁丙诺啡加入0.5%布比卡因用于口腔手术神经阻滞,术后镇痛时间比布比卡因组延长22 h,术后镇痛药酮咯酸使用量减少(8 mg比16 mg),两组间麻醉起效和持续时间的差异无统计学意义。Kosel等[6]的研究表明,0.3 mg丁丙诺啡加入0.25%布比卡因中用于膝关节置换术后股神经阻滞较之肾上腺素,感觉神经阻滞时间明显延长。丁丙诺啡已被证实作为局部麻醉辅助药时有显着的镇痛作用,能够大幅延长神经阻滞持续时间。也有研究[7]发现,将0.2%罗哌卡因和0.3 mg丁丙诺啡用于全膝关节置换术后股神经阻滞时,镇痛时间并未较对照组延长。
2 曲马多
曲马多是非阿片类中枢性镇痛药,通过激动a2肾上腺素能受体和血清素源性效应而抑制5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取,从而产生镇痛作用。曲马多已被证实有Na+-K+通道阻断特性,其阻断运动和伤害性刺激的功能类似于局部麻醉药[8]。Shin等[9]对751例患者的16个随机对照试验进行meta分析,发现臂丛神经阻滞使用曲马多100 mg作为佐剂能够比对照组单纯局部麻醉药延长感觉阻滞持续时间62 min,延长运动阻滞时间66 min,缩短感觉阻滞和运动阻滞起效时间分别为2.1和1.2 min,而使用曲马多50 mg的效果则不明显。然而,也有研究发现,在腰大肌间隙阻滞时无论是否静脉注射曲马多或加入神经阻滞局部麻醉药,麻醉持续时间、首次要求镇痛时间等的差异均无统计学意义。目前对曲马多潜在的神经毒性知之甚少,大量文献报道其延长镇痛时间的作用不大,故不建议使用。
3 a2肾上腺素能受体激动剂
3.1 可乐定 可乐定是选择性α2肾上腺素能受体激动剂,具有缩血管作用,其直接作用于外周神经从而延长神经阻滞作用。经研究发现,此作用是由环状核苷酸门控阳离子通道介导的超级化作用。与单纯布比卡因胸椎旁阻滞用于乳腺癌手术相比,加入可乐定75μg,可使术中芬太尼用量明显减少,平均给药时间明显延长,术后镇痛效果更确切,且无明显不良反应用[10]。Crespo等[11]对剖宫产孕妇行鞘内注射做系统性回顾,发现局部麻醉药中加入可乐定可使感觉阻滞持续时间延长128 min,运动阻滞持续时间延长45 min。可乐定增强镇静作用,但不增加低血压、瘙痒或术后恶心呕吐等不良反应的发生。
3.2 右美托咪定 右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂,其对α2肾上腺素能受体的亲和力是可乐定的7倍,具有更强的镇静、镇痛作用。与可乐定相似,右美托咪定已被证实在大鼠模型行外周神经阻滞时通过阻断超级化激活的阳离子来延长镇痛时间。Andersen等[12]对志愿者行双侧隐神经阻滞,一侧予0.5%罗哌卡因20 m L加入1 m L 0.9%氯化钠溶液,一侧加入100μg/m L右美托咪定1 m L,发现右美托咪定组延长腿部感觉阻滞时间约2 h,证实通过右美托咪定作为局部麻醉剂的佐剂可通过外周作用机制延长周围神经阻滞的持续时间。Jung等[13]对患者行全身麻醉前在22 m L 0.5%罗哌卡因中分别加入1、1.5、2μg/kg右美托咪定或0.9%氯化钠溶液作为对照行臂丛神经阻滞,发现外周神经阻滞使用2μg/kg的右美托咪定可作为关节镜下肩关节手术的最佳剂量,较之对照组镇痛时间延长约7 h,但这一剂量增加了低血压发生的风险。Raof等[14]研究发现,1～4岁小儿在疝修补术中应用超声引导下的腹横肌平面阻滞,添加2μg/kg右美托咪定可使布比卡因局部麻醉的质量浓度从0.839 g/L降至0.550 g/L,术后吗啡镇痛总剂量明显减少,改善了患儿术后镇痛的效果。
4 肾上腺素
肾上腺素作为最常见的局部麻醉辅助药的使用时间已超过1个世纪,肾上腺素能收缩血管,延缓局部麻醉药的吸收,延长局部麻醉作用,减少毒性反应。一般配比浓度为1∶20万(5μg/m L)。肾上腺素能激动a2肾上腺素能受体,减少脊髓背角的Aδ纤维和C纤维释放突触前神经递质,产生一定的镇痛作用。Song等[15]将1%甲哌卡因配伍100μg肾上腺素用于臂丛神经阻滞,能够延长运动和感觉阻滞持续时间约60 min。也有研究发现肾上腺素并不延长罗哌卡因的阻滞时间,而其在糖尿病动物模型中已被证实可减少神经血流和增加神经毒性,因而将其用于糖尿病外周神经病变患者存在争议。
5 地塞米松
地塞米松是一种高效、长效糖皮质激素,并具有少量盐皮质激素作用。地塞米松增强局部麻醉药作用的机制可能为通过直接作用于糖皮质激素受体来降低伤害感受性C纤维活性和抑制钾通道,或通过血管收缩作用减少局部麻醉药的吸收,或通过血管吸收而起全身性的抗炎作用。Sherif等[16]研究发现,8 mg地塞米松配合0.5%布比卡因用于膝关节置换术后股神经阻滞,与对照组0.5%布比卡因相比,术后镇痛持续时间显着延长[(25.7±3.0)h比(18.8±4.0)h],并能降低术后24 h疼痛评分。Kirkham等[17]进行的meta分析结果表明,33个研究包括2 138例患者在臂丛神经阻滞中使用中短效或长效局部麻醉药,加入4 mg地塞米松后,平均延长镇痛时间分别为6和8 h,且并未增高神经并发症的发生率。
6 新斯的明
新斯的明是乙酰胆碱酯酶抑制剂,椎管内注射能增加脑脊液乙酰胆碱量,通过脊髓烟碱受体、毒蕈碱型受体和其他间接作用产生镇痛效应。近年来,硬脊膜外腔阻滞镇痛中应用新斯的明增多,多数研究认为其镇痛效果确切且不良反应不明显。Cossu等[18]系统评价新斯的明配合局部麻醉药用于蛛网膜下腔或硬脊膜外腔阻滞的效果,16项试验共1 183例患者纳入研究,结果显示,新斯的明能够减少术中麻醉药和术后镇痛药的剂量,但镇痛持续时间和术后首次要求镇痛的时间无明显改变,鞘内应用增加术后恶心呕吐的风险,不良反应的风险大于镇痛效应,故仅推荐硬脊膜外腔注射。此外,其中7项试验中有6项试验结果显示,椎管内麻醉使用新斯的明会增加低血压风险,但能减轻镇静、头晕、皮肤瘙痒等不良反应。Bouderka等[19]将500μg新斯的明加入布比卡因用于臂丛神经阻滞,疼痛VAS评分和术后追加镇痛药剂量均低于布比卡因对照组,但恶心和呕吐发生率增高(3.5%比0)。有研究[20]结果表明,新斯的明用于臂丛神经阻滞不会降低疼痛评分。故不推荐周围神经阻滞时使用新斯的明。
7 硫酸镁
在中枢和外周神经中,镁是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,在钙离子内流中发挥调节作用。硫酸镁已被证明可降低外周神经兴奋性和提高利多卡因对于A-beta纤维兴奋阈值的能力。在超声引导下行腹横肌平面阻滞用于子宫切除术术后镇痛的研究中,0.25%罗哌卡因加200 mg硫酸镁(共20 mL)使术后镇痛时间延长8 h,并显着减少了术后患者对阿片类药物的需求,且无明显的不良反应[21]。Li等[22]对7项试验493例患者进行的meta分析结果表明,局部麻醉药联合硫酸镁行外周神经阻滞,可提供更好的镇痛效果,延长术后镇痛持续时间,以及感觉和运动阻滞时间,并加快运动阻滞的起效时间。多项研究证实,添加硫酸镁并不会引起神经毒性和其他不良反应发生。然而200 mg硫酸镁应用于肌间沟臂丛神经阻滞时恶心呕吐发生率增高2～3倍[23],这一不良反应在150 mg剂量时未见报道。低剂量的镁剂可以实现确切的临床效果并避免恶心呕吐的不良反应发生。
8 碳酸氢钠
碳酸氢钠的加入能提高局部麻醉药的p H值,使局部麻醉药更多地以未解离形式穿越脂质膜快速起效。甲哌卡因和利多卡因适合碱化,以8.4%标准的碳酸氢钠溶液1 m L即1 mg当量加入10 m L局部麻醉药中。而布比卡因和罗哌卡因碱化时易于沉淀,故需谨慎。Schellenberg等[24]的研究表明,有症状的牙髓炎患者予碳酸氢钠碱化的4%利多卡因行下牙槽神经阻滞时,疼痛评分和注射痛与未碱化时相比,差异均无统计学意义。Lee等[25]对205例行双侧腕管减压术的患者的双侧分别予单纯利多卡因或碳酸氢钠碱化利多卡因进行局部麻醉,发现碳酸氢钠组的疼痛VAS评分为(4.6±1.3)分,低于对照组的(6.6±1.7)分。Kashyap等[26]研究发现,将碳酸氢钠加入利多卡因用于口腔内神经阻滞可以减轻注射痛,加快麻醉起效时间。总而言之,碳酸氢钠碱化局部麻醉药可加快麻醉起效时间,推荐用于外周神经阻滞。
9 氯胺酮
氯胺酮是一种NMDA受体的非竞争性阻断药,对μ受体也有激动作用,通过减少伤害性神经递质、增加内源性阿片肽释放而起镇痛作用,研究发现,外周也有NMDA受体。Choudhuri等[27]将0.5 mg/kg氯胺酮加入布比卡因行小儿骶管阻滞,能延长术后镇痛时间,且不增加不良反应发生风险。Othman等[28]在30 m L 0.25%布比卡因中加入1 mg/kg氯胺酮用于乳腺癌术后胸部神经阻滞,患者首次要求镇痛时间延后6 h,总吗啡使用量减少6 mg,且无明显不良反应。也有研究[29]发现,氯胺酮复合罗哌卡因行臂丛神经阻滞时,麻醉起效和镇痛时间与未加氯胺酮时相比,差异均无统计学意义,但不良反应的风险增加,故不推荐氯胺酮用于外周神经阻滞。
10 咪达唑仑
11 酮咯酸
酮咯酸是一种环氧合酶抑制剂,能够抑制前列腺素的合成,产生抗炎、镇痛、解热和抑制血小板聚集作用。Lauretti等[32]报道酮咯酸加入到吗啡用于椎管内麻醉术后镇痛,发现2 mg酮咯酸与吗啡合用,术后镇痛效果可延长至15 h,未见不良反应。Rokhtabnak等[33]发现,将酮咯酸30 mg加入到150 mg罗哌卡因中用于膝关节置换术后关节腔注射,能够降低疼痛VAS评分和镇静评分,产生更佳的术后镇痛效果。Akhlaghi等[34]的研究表明,酮咯酸复合阿替卡因行下牙槽神经阻滞,麻醉成功率从单纯应用阿替卡因时的15%提高到40%。可见酮咯酸可安全用于鞘内和外周神经,增强局部麻醉药的作用效果。
12 结 语
局部麻醉药的研究进展较快,临床应用广泛。辅助药物的使用也日益增多,有多种局部麻醉药的辅助用药已在临床广泛使用和研究,并被证明是有效的,很少有药物被彻查出有潜在的神经毒性。另一方面,不良选择或者不必要的局部麻醉药辅助用药可能达不到预期效果,甚至可能使患者遭受不必要的风险。伴随着对局部麻醉辅助药物研究的深入,仍然需要更多的随机对照试验和meta分析来支持结论,期待找到理想的配伍药物或研制出新型的局部麻醉药,进一步提高使用安全性,达到理想的麻醉效果。
