王晓丽 牛焕红

新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是一种累及回肠、结肠的肠道炎症坏死性疾病，也是新生儿期最常见的致死性外科疾病[1]。据报道，NEC在存活婴儿中的发病率为0.5%～5.0%，其中约90%发生于早产儿[2]。早产儿的肠道消化吸收功能不成熟，肠道屏障功能和局部免疫功能极低或存在缺陷(如胃酸分泌不足、胃蛋白酶活性低、上皮内免疫T 细胞活性低、分泌型 IgA 含量低等)，故较易发生NEC[3]。早产儿出生后，若长时间予肠外营养(parenteral nutrition，PN)会诱发并发症，而适当的肠内营养(enteral nutrition，EN)不仅能促进肠道成熟，还可有效预防部分早产相关疾病(如NEC、败血症)的发生[4-5]。笔者查阅近年的相关文献，就当前预防早产儿NEC发病的EN管理进行综述。

1 早产儿的肠内喂养方案

已有研究结果[6-7]表明，多数NEC发生在早产儿接受不适当的肠内喂养之后，规范的喂养方案已被证明可降低NEC的发病风险。由于多数早产儿[特别是出生体重<1 500 g和(或)胎龄<32周]存在进食能力不协调,可能无法自主吸吮、吞咽母乳或配方奶[8]，故初始通常选择PN。长时间 PN不仅不利于肠道成熟，还会增加胆汁淤积性肝病、感染等发生风险。儿科医师，尤其是新生儿科医师的目标应是尽快使早产儿建立和耐受EN，以保障摄入充足的能量和蛋白质，维持早产儿适当的生长速度，使其机体器官发育成熟。当然，不同儿科医师选择喂养的方案不尽相同。

关于EN引入的时机，多数学者认为早产儿出生后应尽可能早地行肠内喂养，有利于刺激胃肠道功能，促进内分泌和代谢发育成熟。若早产儿无肠道畸形(如肠闭锁、先天性巨结肠等)，可在出生后予每天10～24 mL/kg 的母乳或配方奶进行初始喂养，又称为最低限度的肠内喂养[9]；期间密切观察患儿腹部及排便情况，若肠道耐受，则逐步增量。国内学者建议予早产儿行早期微量肠内喂养，即在早产儿出生后l～3 d开始给予EN，每天摄入量为15～20 mL/kg，持续5～7 d后增加喂养量[10]。Sallakh-Nikenzhad等[11]对出生体重<1 500 g的早产儿予早期喂养(出生后48 h内)或晚期喂养(48 h后)，并进行对比后发现，早期喂养组早产儿的体重增加更快，PN的持续时间和住院时间显着缩短。但值得注意的是，该研究中早期喂养组与晚期喂养组间NEC发病率的差异无统计学意义。因此，在早产儿出生后即行早期EN是可行的，但针对肠内喂养初始量的标准仍需进一步的探索。

此外，肠内喂养的速度也是争论的话题，对于缓慢或快速地推进肠内喂养对NEC的发生有无影响尚无定论。Oddie等[12]系统地评估了缓慢推进肠内喂养对极低出生体重儿NEC发病率的影响；该研究比较了饲喂速度为15～20 mL/(kg·d)的慢喂养组与30～35 mL/(kg·d)的快喂养组的组间差异，结果提示两种喂养速度对NEC的发展或死亡率的影响无显着差异。Maas等[13]的一项回顾性研究结果也表明，快喂养组早产儿的NEC发生率为3.3%，慢喂养组为2.7%，两组间的差异亦无统计学意义。因此，进行大规模、前瞻性研究以探索合理的早产儿肠内喂养方案十分必要。

多数早产儿由喂养PN起始，逐渐建立EN后，可予以每天20～30 mL/kg喂养量，有胃肠道或心脏问题的患儿可将初始喂养量降至每天10 mL/kg，根据其自身情况逐步增加喂养量，每天监测早产儿情况，并根据估计的能量需求、液体限制、用药和临床稳定性进行调整。当肠道摄入量达到每天100 mL/kg时，可根据自身情况向母乳或配方奶中添加母乳强化剂、长链多不饱和脂肪酸、氨基酸、益生菌等补充剂。随着肠道摄入量的增加，PN应逐步被EN取代，以确保达到营养目标。喂养期间要持续监测早产儿是否存在喂养不耐受，包括胃残留物过多、呕吐、腹泻、腹胀或便血；如果观察到其出现喂养不耐受应立即减少或停止EN，以防止引发或加剧NEC。

2 早产儿的喂养成分

2.1 母乳喂养 目前证实，母乳喂养可以有效降低新生儿NEC患病风险[14]，但其具体保护机制尚未完全明确。母乳是新生儿首选的食物，其含有适当比例的营养素可促进婴儿的生长和发育，此外还含有相当量有利于肠道建立成熟免疫防御机制的生物活性物质[15]。乳铁蛋白是母乳中的糖蛋白，有助于铁的运输，也具有抗菌特性。Good等[16]认为，乳铁蛋白在脂多糖存在的情况下可抑制单核细胞释放促炎细胞因子。此外，研究结果表明，乳铁蛋白可与脂多糖竞争结合Toll样受体-4(Toll-like receptor-4，TLR4)，从而抑制NF-κb调节基因的激活以干扰促炎级联反应,预防肠道炎症和NEC发生。人乳低聚糖(human milk oligosaccharide，HMO)是母乳的主要生物活性成分，其水平随母体遗传的差异和泌乳阶段的不同而变化[17]。HMO在新生儿出生后微生物的肠道定植中起着重要作用。研究[18]结果表明，新生儿出生后第1周，HMO可促进岩藻糖基转移酶增强活性，并随后成为诱导肠道微生物组“良好”细菌形成的营养底物。此外，HMO还可抑制细菌病原体黏附在肠道黏膜表面，保护母乳喂养的婴儿免受感染。细胞实验发现，初乳中的HMO还可以通过减轻离体未成熟肠细胞培养物中的炎症反应，促进肠黏膜免疫系统的成熟来发挥其保护作用[19]。母乳中含有大量免疫细胞(以T淋巴细胞为主)、黏膜保护性IgA、磷脂介质和血小板激活因子(乙酰水解酶)，有助于新生儿抵抗NEC[20]。相关因子(如细胞因子、趋化因子、前列腺素、生长因子、抗炎细胞因子和抗氧化酶)可抵抗肠道自由基诱导的损伤，使早产儿未成熟的肠道达到合适的pH值和渗透压，并利于细菌在肠道定植以建立黏膜层健康的微生态体系。这些活性母乳成分共同促进有益微生物群的增殖和平衡，影响免疫系统的发育，从而形成有利于抗炎的环境，该环境被认为可有效抵抗NEC或其他疾病的发生[15]。

与配方奶相比，母乳具有新生儿更易消化的独特成分，包括不同的酪蛋白/乳清蛋白比例[21]。此外，母乳的成分会随着时间的推移而变化，以满足婴儿在不同发育阶段的营养需求。虽然许多母亲有能力并愿意为婴儿提供母乳，但由于医疗条件、产妇用药和喂养时间不足等因素导致部分新生儿需接受配方奶喂养[22]。国外一项研究[23]结果表明，在新生儿ICU中仅30%的母亲能够为早产儿提供自己的母乳，多数新生儿会以捐献的母乳作为EN的主要营养成分。Wight[24]的研究结果显示，捐献母乳较配方奶喂养显着降低了NEC的发生率。已有研究[25]结果证实，以捐献母乳作为EN营养来源的早产儿，其NEC的患病风险可降至79%。除了预防NEC的发生，捐献母乳已被证明具有长期益处，如改善青少年的脂蛋白谱，但捐献母乳的平均蛋白质含量低于早产儿母亲的母乳。早产儿体重增加和合成代谢的速度较快，充足的蛋白质摄入必不可少，故可能需要补充配方奶喂养来弥补捐献母乳较低的平均蛋白质含量。此外，巴氏杀菌的加热过程会使捐献母乳中的蛋白质和免疫因子变性，降低其促进早产儿肠道发育和免疫系统成熟的有效性[18]。尽管如此，捐献母乳因其耐受性好、含有许多有益的生物活性成分，仍被推荐为早产儿的最佳营养替代方案。

2.2 母乳强化剂 为预防早产儿发生NEC，有学者提出可向母乳中添加母乳强化剂[26]。母乳的渗透压约为300 mOsm/kg，后者可以通过添加叶酸或钠等补充剂增加至400 mOsm/kg(最高可达450 mOsm/kg)，此渗透压高于目前市场上的任何配方奶[27]。早产儿发育需摄入热量的目标是每天110～135 kcal/kg(1 kcal=4.186 kJ)和3.0～4.5 g/kg[28-29]。所以，仅摄入母乳或标准配方奶不能满足多数早产儿发育的需求。牛乳和母乳强化剂均含有额外的能量、蛋白质、脂肪、维生素和矿物质，可确保早产儿的生长、神经发育和骨骼矿化[30]。母乳强化剂通常在EN量达到每天100 mL/kg时添加，以确保肠道能够耐受。部分临床医师倾向于在EN量达到每天80 mL/kg或更早即开始使用强化剂，以便较早地达到蛋白质和能量目标[31]。当早产儿纠正胎龄达到32～34周及生长预期时，建议停止使用母乳强化剂。许多研究证据表明，母乳强化剂在短期内可能有助于降低NEC的发病率，但其长期使用则会造成胃排空延迟,增加NEC的发生风险。所以，应严格把握好母乳强化剂的使用指征，避免滥用。

2.3 氨基酸补充剂 NO可以通过调节肠道血流量进而影响NEC的发展，在营养物中添加释放NO的制剂可有效预防NEC。L-精氨酸在体内可合成NO，给予早产儿静脉补充L-精氨酸可增高血浆精氨酸水平并减少NEC的发生[32]。一项meta分析结果显示，与安慰剂相比，补充精氨酸使整体NEC的发生率降低60%，其中Bell分期为Ⅱ和Ⅲ期的NEC发生率共降低59%[33]。因此，补充精氨酸可能是一种经济、有效的预防NEC发生的方案。瓜氨酸是另一种参与 NO代谢的必需氨基酸。据报道，早产儿和NEC患儿血清中瓜氨酸水平较低，其可作为早期诊断NEC的生物学标志物[34]。但目前尚缺乏关于补充瓜氨酸预防NEC发生的相关研究证据，故其临床实用性有待探索。此外，有学者提出，肠内补充谷氨酰胺可改善极低体重新生儿出生后最初几天或几周的喂养不耐受[35]。谷氨酰胺是一种存在于母乳中的氨基酸，可为早产儿肠上皮细胞提供能量刺激肠细胞增殖，增强肠道屏障功能。但Poindexter等[36]的一项多中心、随机、对照研究结果表明，补充谷氨酰胺对减少早产儿死亡、迟发性脓毒症或NEC的发生无显着获益。

2.4 长链多不饱和脂肪酸 长链多不饱和脂肪酸(包括n-3和n-6)对免疫调节和炎症途径具有生物学效应。研究[37]结果表明，补充长链多不饱和脂肪酸可降低NEC模型动物的发病率。此外，早产儿出生后血液中二十二碳六烯酸和花生四烯酸水平的降低与新生儿NEC发病率显着相关。Zhang等[38]的研究结果表明，对900例胎龄≤32周的早产儿补充n-3长链不饱和脂肪酸是安全的，可有效降低NEC发病风险。因此，在肠内喂养中添加长链多不饱和脂肪酸有利于降低NEC的发生率。

2.5 益生菌 出生后肠道微生物的正常定植对先天性免疫系统的发育和成熟、肠道屏障功能的建立和维持至关重要。Huang等[39]认为，正常肠道微生物群的破坏可能在早产儿NEC的发病机制中起主要作用。益生菌是一种活性微生物，摄入后能够在肠道产生抑菌和杀菌物质，从而具有免疫调节作用；此外，益生菌通过竞争与黏附于肠黏膜防止病原体的定植。口服益生菌以改变肠道微生物群的平衡，有利于非致病性细菌的生长，为预防NEC的有效策略。过去20年，学者开展了多项研究评估益生菌给药预防NEC的效果，包括对益生菌菌株、剂量和持续时间的探讨。尽管存在临床异质性，但一项meta分析结果显示，补充益生菌可显着降低NEC的发生率(OR为0.53，95%CI为0.42～0.66)[40]。Alfaleh等[41]研究结果显示，联合多种益生菌可能比单一菌株更能有效预防NEC。欧洲胃肠病学会的研究则认为，鼠李糖乳杆菌GG和乳酸双歧杆菌Bb-12/B94均能有效减少NEC的发生，但鼠李糖乳杆菌GG或乳酸双歧杆菌Bb-12/B94联合长双歧杆菌BB536应用均未显示出明显的效果[42]。

有研究[43]结果显示，在早产儿中常规使用特定益生菌制剂不仅增加NEC发病率，还与Bell分期≥Ⅱ期的NEC发生率的增高相关(P<0.05)。因此，虽然口服益生菌可以预防NEC，降低早产儿死亡率，但是益生菌在其产品质量、安全性、配伍方式、使用剂量和治疗持续时间等方面仍存在争议。

2.6 牛初乳 牛初乳是母牛产犊后3 d内分泌的乳汁，含有丰富的营养和免疫球蛋白，具有促进肠道生长、防御屏障形成和免疫调节等功能。牛初乳在预防早产儿NEC方面的作用是近年来的研究热点。基于这些数据，丹麦和中国启动了早产儿摄入牛初乳的可行性和耐受性的安全性研究[44]，结果显示，除了接受牛初乳的早产儿在第7天的血浆酪氨酸水平短暂升高外，在出生后2周内，其表现出来的喂养耐受性或临床不良预后发生率与捐献母乳、配方奶喂养的早产儿无显着差异。在另一项早产仔猪模型的研究[45]中，与婴儿配方奶相比，牛初乳可以预防NEC，改善肠道结构，减少炎症发生。然而，当前尚缺乏针对于牛初乳预防早产儿NEC发生循证学证据，相关结论仍需进行更多的研究予以证实。

2.7 特殊配方奶 近年研究显示，特殊配方奶[如深度(无乳糖)水解蛋白配方奶]不仅可改善早产儿的营养状况，提高其生长发育速度，还能有效减少NEC的发生。配方奶因富含蛋白质且能量值高，有助于早产儿在短期内加速生长，但其中的异种蛋白质易导致本身缺乏各种消化酶的早产儿发生喂养不耐受。水解蛋白配方奶是将牛奶中的蛋白质通过各种加工手段使其形成二肽、三肽及少量游离氨基酸，从而适合早产儿吸收。采用深度水解蛋白配方奶喂养可提高喂养耐受率，促进早产儿的胃肠道蠕动，改善其肠道细菌定植，对NEC发病的预防效果与母乳喂养相似。但杨欢欢等[46]研究指出，由于早产儿乳糖酶活性低下，使用无乳糖水解蛋白配方奶更有助于提高早产儿喂养耐受性及其胃肠道蠕动能力，但未表明其可有效降低NEC的发病率。上述研究的样本量有限，对于特殊配方奶预防NEC的有效性尚存在争议。今后可开展大规模、前瞻性研究进一步证实相关方案的可行性及安全性。

3 总结与展望

综上所述，早产儿的喂养方案虽然尚无统一标准，但有效的EN管理对于预防早产儿发生NEC是可行的。母乳、牛初乳、特殊配方奶及各种添加成分的使用是目前预防早产儿NEC的主要喂养管理内容，但具体方案仍需进一步研究。在今后的研究中应建立早产儿的规范化喂养指导方案，以降低其NEC的发病率。