舒芬太尼联合右美托咪定用于重度气管狭窄患者纤维支气管镜诊疗的研究

安 龙 吴 玮 段若望 吕 欣 刘建明

随着内镜技术的发展，重度气管狭窄患者行纤维支气管镜介入诊疗操作的需求量持续增长[1-3]，纤维支气管镜介入诊疗已成为良性和恶性气管狭窄的主要诊治手段之一。与普通患者相比，重度气管狭窄患者往往出现焦虑、严重呼吸困难、心动过速、分泌物增多，甚至合并痰栓和肺部感染，常常为了维持气道最大通畅处于强迫体位，极端情况下患者可能会出现呼吸暂停。大多数患者清醒状态下无法耐受可改善气道梗阻的纤维支气管镜介入诊疗[4]。

有效、安全的麻醉管理技术可以减轻重度气管狭窄患者支气管镜诊疗的应激反应，减少呛咳、喉痉挛的发生，以及窒息、大出血、恶性心律失常等可能危及生命的严重并发症[5]。保留自主呼吸的监护麻醉(monitored anesthesia care，MAC)与局部麻醉、喉罩麻醉相比，具有明显优势[6-8]。然而，针对此类患者行MAC的相关研究罕见，更无标准化管理方案，缺乏国内外循证医学证据。舒芬太尼可有效抑制呛咳，其用于纤维支气管镜诊疗的有效浓度鲜见报道；单一用药难以实现减轻应激反应的同时保留有效的自主呼吸，联合右美托咪定可以减少舒芬太尼用量，降低呼吸抑制的发生率，提高安全性[9]。本研究拟探讨在右美托咪定镇静的基础上，采用改良序贯法滴定舒芬太尼减轻重度气管狭窄患者纤维支气管镜诊疗应激反应的有效浓度，并评价该MAC方案的安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2021年2—10月在同济大学附属上海市肺科医院呼吸内镜中心接受纤维支气管镜诊疗的60例患者临床资料，纳入患者均为第1次诊断为重度气管狭窄。纳入标准：重度气管狭窄(气管腔的减少面积≥50%)拟行纤维支气管镜诊疗患者；年龄18～65岁；ASA分级为Ⅰ～Ⅲ级。排除标准：鼻腔解剖异常；严重出、凝血功能障碍；严重肝、肾功能障碍；曾有异常的手术麻醉复苏史；长期接受阿片类药物治疗、药物滥用或吸毒；妊娠；相关药物过敏史；不签署知情同意书者；术中因手术操作需要喉罩或气管插管行全身麻醉(简称全麻)；超过1 h的复杂操作。本研究经医院伦理委员会审核并批准(伦理号：K19-122)，并在中国临床试验注册中心完成注册(注册号：ChiCTR2100043380)，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 MAC方案

1.2.1 方法 对前30例患者采用改良序贯法滴定舒芬太尼以确定其95%效应室浓度(EC95)，后30例患者以舒芬太尼的EC95为血浆靶浓度行靶控输注(target-controlled infusion,TCI)。

1.2.2 操作方法 所有患者术前禁食8 h，禁水4 h。麻醉准备区开放静脉通道。入手术室后，常规监测心电图(ECG)、无创血压(NBP)、血氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳浓度或分压(EtCO2)，采取经鼻导管吸氧(2 L/min)。采用Fresenius公司的DPS工作站，10 min完成右美托咪定0.8 μg/kg负荷剂量泵注后，血浆TCI舒芬太尼，效应室浓度达到靶浓度后置入6或7号鼻咽通气管(英国美迪斯公司)。连接麻醉机供氧(6 L/min)，减压阀30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)。通过鼻咽通气道注射1%利多卡因4 mL行表面麻醉后开始诊疗操作。BF-1T260/6c260纤维支气管镜(日本奥林巴斯公司)置入后通过支气管镜管道向声门口、声门下注入1%利多卡因各3 mL充分行表面麻醉，术中予右美托咪定0.5 μg/(kg·h)持续泵注至操作结束前10 min。舒芬太尼的有效浓度采用改良序贯法滴定，以Gepts模式予TCI舒芬太尼(德国Fresenius公司)，第1例患者血浆靶浓度设为0.1 μg/L，前后2例患者靶浓度之差为0.05 μg/L，3个应激反应阴性和阳性循环后，前后2例患者靶浓度之差改为0.02 mg/L。将心率(HR)或平均血压(MBP)的变化幅度控制在基础状态的15%以下，且无呛咳或呛咳不影响操作时定义为应激反应阴性，即有效抑制应激；反之为无效抑制应激，则予静脉注射丙泊酚10～20 mg补救，必要时可重复使用。得出舒芬太尼的EC95后，设置血浆靶浓度为EC95，评价后30例患者使用该方案的安全性。因镇静或麻醉下行纤维支气管镜诊疗的低氧血症发生率高[9]，本研究以低氧血症的发生情况作为观察指标。

1.2.3 相关事件及其处理 ①低氧血症的定义：患者SpO2<90%。低氧血症的严重程度分级：轻度低氧血症 (SpO290%～95%)；中度低氧血症 (SpO275%～89%，持续时间≤60 s)；重度低氧血症 (随时SpO2<75%或 SpO2<90%，持续时间>60 s )。低氧血症的处理流程：刺激唤醒，加大氧流量(10 L/min)，托下颌，面罩辅助通气，喉罩机械通气。②低血压：平均动脉压 (MAP) <术前80%或60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，予静脉注射去氧肾上腺素25～100 μg/次维持血压，必要时可重复使用。③心动过缓：HR<50次/min，静脉注射适量阿托品；若出现心律失常，麻醉科医师根据临床判断给予血管活性药物。

1.3 观察指标 观察低氧血症的发生率、严重程度和纠正措施。记录丙泊酚使用情况、右美托咪定使用总量、操作前及操作后15 min时动脉血气分析(包括SpO2、PaO2、PaCO2)、鼻咽通气管置入耐受评分[10](1分为无反应；2分为轻微的鬼脸；3分为严重的扮鬼脸；4分为口头反对；5分为头部、手或脚的防御性动作)、Ramsay镇静评分(1分为焦虑、不安；2分为合作、面向宁静；3分为对口头指令反应灵敏，昏昏欲睡；4分为睡眠，对光刺激有反应；5分为睡眠，对刺激反应缓慢；6分为刺激无反应)、呛咳评分(0分为无呛咳；1分为有呛咳但不影响操作；2分为呛咳明显，无法操作)。记录操作即刻、操作后1 min、3 min、5 min、10 min、15 min，以及操作结束时的MAP和HR；操作时间、苏醒时间、操作结束后30 min时咽喉疼痛情况，疼痛VAS评分(1～10分，0分为无痛；10分为无法忍受的疼痛)；24 h后患者对操作回忆的评分(1分为无记忆；2分为部分记忆；3分为完全清楚)；再次接受诊疗的意愿，以及相关不良事件(包括鼻出血、术后呼吸遗忘、恶心呕吐、术后需治疗的咯血等)。

2 结 果

2.1 一般资料 60例患者中,男34例、女26例，年龄(47.2 ± 11.3)岁，身高(1.7 ± 0.1) m，体重(59.6 ± 8.7) kg，ASA分级为Ⅱ或Ⅲ级，包括气管内恶性肿瘤35例，气管内良性肿瘤15例，气管切开后狭窄6例，气管软化4例。手术操作包括肿瘤摘除、肿瘤烧灼、冷冻、支架置入和球囊扩张。

2.2 试验结果 采用改良序贯法，不同血浆靶浓度舒芬太尼抑制重度气管狭窄患者行纤维支气管镜诊疗应激反应的结果见图1。

图1 不同舒芬太尼靶浓度下患者对纤维支气管镜检查的应激反应

舒芬太尼EC50为0.180 μg/L(95%CI为0.166～0.193 μg/L)，EC95为0.212 μg/L(95%CI为0.196～0.287 μg/L)。见表1。

表1 舒芬太尼的有效估算浓度及其95%CI

2.3 以EC95 TCI舒芬太尼的安全性评价 后30例患者，诊断操作时间(29.8±7.7)min，右美托咪定使用量(0.98±0.06) μg/kg。与操作前比较，操作即刻、操作后1、3、5、10、15 min和操作结束时的MAP、HR的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

表2 操作后MAP、HR的比较

后30例患者中29例患者有效抑制应激，有效率为96.7%(29/30)；1例患者因呛咳影响操作，予30 mg丙泊酚补救后完成操作。8例(26.7%)患者发生低氧血症，其中轻度低氧血症2例(6.7%)，中度低氧血症5例(16.7%)，重度低氧血症1例(3.3%)；7例患者经唤醒后呼吸恢复正常，1例患者经面罩辅助通气改善后完成内镜下操作。与操作前比较，操作后15 min时SpO2、PaO2、PaCO2的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表3。

表3 操作前后动脉血气比较 M(P25,P75)

鼻咽通气管置入耐受评分为[1(0，2)]分，Ramsay镇静评分为[3(3,4)]分，呛咳评分为[0(0,1)]分，操作期间呼吸频率(10±2)次/min，苏醒时间为[5.0 (1.0,10.5)]min。操作结束30 min后鼻咽部疼痛患者3例(10%)，其中1例疼痛VAS评分1分，2例疼痛VAS评分3分。无鼻出血、无术后呼吸遗忘、无恶心呕吐、无术后需治疗的咯血等不良反应。患者24 h回忆评分为[1(0,1)]分，患者再次接受纤维支气管镜操作的意愿率为96.7%(29/30)。

3 讨 论

临床研究[12]证实，局部麻醉无法有效抑制纤维支气管镜介入诊疗操作的应激反应，可能由于呛咳或喉痉挛导致PaO2降低，加剧患者呼吸困难、操作中断，甚至可能引发严重并发症。除存在明显禁忌证外，指南建议所有接受纤维支气管镜检查的患者都需要常规使用镇静药物。在纤维支气管镜诊疗过程中采用镇静治疗能够有效提高患者的耐受度，减少操作中呛咳的发生并提高患者再次接受诊疗的意愿率。为重度气管狭窄患者行纤维支气管镜诊疗提供麻醉管理对于麻醉医师充满挑战，目前国内外尚缺乏公认的规范化麻醉管理方案[9]。

序贯法也称上下法或阶梯法，是研究药物有效浓度较为简便而有效的方法之一[13]。其优点是能够充分地利用少量病例所提供的数据，快速而准确地得出结果，可以使试验例数减少30%～40%。目前对改良序贯法滴定药物有效浓度的样本量并没有明确的界定，一般研究采用20～40例的样本量[10]，本研究中滴定舒芬太尼的有效浓度采用的样本量为30例。选择EC50研究药物的量效关系较EC95更为灵敏，但其判断药物治疗有效性的准确性不如EC95，而选择EC95可能会因药物浓度过高，增加药物相关的不良反应的发生。本研究第二部分采用以舒芬太尼的EC95为血浆靶浓度来观察30例患者呼吸抑制等相关不良反应的发生情况。设置TCI可降低因药物快速到达血浆靶浓度而导致诊疗操作期间患者低氧血症的发生率和严重程度，最大限度保留患者自主呼吸，提高操作的安全性。

研究[14]显示，支气管镜诊疗操作相关的不良事件中50%与镇静或(和)麻醉措施相关，这也是导致中国此类操作时患者镇静与麻醉接受率低的主要原因。MAC过程中，镇静和抑制气道反应主要依靠药物来实现，目前尚无单一药物可以完美实现这一目的，临床上选择联合应用局部麻醉药物、镇静药物和阿片类药物进行MAC[15]。舒芬太尼可以有效地抑制呛咳，呼吸抑制发生率低，是临床上主要应用的阿片类药物[14]，但有文献报道胸壁僵直和心动过缓的发生率较高。本研究中无相关不良事件发生，可能与采用舒芬太尼血浆TCI精准定量有关。舒芬太尼TCI时，所选药代学模型、手术类型、患者身体状况、靶浓度，以及血药浓度检测的灵敏度和精确性等因素，均可影响其准确性的评价。有研究[16]显示，Gepts模式舒芬太尼TCI实测血药浓度较靶浓度低约10%，可安全、有效地应用于成年患者。右美托咪定是一种新型镇静镇痛药，不易引起呼吸抑制，具有明显的镇静作用，可引起唤醒性镇静或协作性镇静，类似于正常睡眠，减少阿片类药物的用量和不良反应。本研究中右美托咪定的使用量(0.98±0.06) μg/kg，术中Ramsay镇静评分为[3(3,4)]分，达到合适的镇静深度，术中随时可以唤醒。本研究是在给予右美托咪定0.8 μg/kg负荷剂量后以0.5 μg/(kg·h)持续泵注基础上得出的舒芬太尼有效浓度。调整右美托咪定的剂量，对舒芬太尼有效浓度有何影响，需要进一步临床试验提供循证医学证据。本研究结果显示，30例患者以EC95舒芬太尼TCI过程中，8例患者发生低氧血症，其中1例SpO2<90%持续时间超过60 s。低氧血症患者中7例通过唤醒后SpO2恢复正常，1例面罩辅助通气改善后完成诊疗操作。本研究中无需要改用喉罩或气管插管辅助通气的病例。两种药物联合使用，TCI舒芬太尼，在有效抑制应激的基础上，降低了低氧血症的发生率和严重程度，提高了临床安全性。

本研究中，操作后SpO2中位数和PaO2中位数均高于术前，可能与研究中使用鼻咽通气管、接麻醉机供氧、APL阀30 cmH2O持续供氧有关。此类特殊的鼻咽通气管可以接麻醉机供氧，提供比鼻导管更高浓度、更有效的氧疗，同时可以持续监测EtCO2和呼吸频率的变化，及早发现呼吸抑制，甚至在出现SpO2下降前提前预警，从而降低临床低氧血症事件的发生风险[17]。PaCO2在操作过程中出现上升(P<0.05)，但均在正常高碳酸血症范围内，无需特殊处理。1例患者因呛咳影响操作，使用丙泊酚补救，分2次静脉注射丙泊酚30 mg后完成操作。与操作前相比，诊疗过程中各时间点MAP、HR的差异均无统计学意义(P>0.05)，无一例使用血管活性药物，提示本管理方案可以有效抑制应激反应，同时维持循环稳定。本研究纳入患者对鼻咽通气管置入耐受良好，呛咳评分中位数0，表明该方案能有效抑制呛咳。患者24 h对操作回忆评分中位数1，患者再次接受意愿率96.7%，本组病例中，3例患者术后30 min发生咽喉部疼痛(疼痛VAS评分1～3分)，可能与纤维支气管镜反复操作或者使用鼻咽通气管有关。

综上所述，右美托咪定镇静联合TCI舒芬太尼可有效应用于重度气管狭窄患者纤维支气管镜诊疗操作中，降低该类危重患者的操作风险，提高术者诊疗操作的连续性。本研究结果亦从侧面证明安全精简的操作和更短的诱导、复苏时间会是患者、麻醉科医师和纤维支气管镜操作医师的更好选择。