孟戎茜， 王 曼， 李文静
(太原工业学院，山西 太原 030008)
引 言
葛根素是葛根的主要有效成分之一，在防治冠心病、心肌梗塞、心律不齐、高血压、动脉粥样硬化等急性病[1]方面是比较有发展前途的药物。目前，已上市的葛根素类药物包括复方制剂(片剂、粉末剂)和单一制剂注射剂。但是，复方制剂药物针对性较差，毒副作用多，而单一制剂注射剂进入人体后直接进入血液循环，药效难以逆转，且用药困难。滴丸剂是利用固体分散体技术将药物分散于大量基质中，大大提高了难溶性药物的溶解性和生物利用度，增大了溶出速度[2-3]，可供内服、外用和配制溶液等，是一种理想的剂型。
本文主要针对葛根素新剂型——滴丸剂的成型工艺进行研究，拟解决目前市售剂型所存在的问题，并为下一步临床研究并最终实现临床使用提供重要依据。
1 仪器与药品
1.1 实验仪器
DWJDW-Ⅲ型实验大丸机，烟台开发区博森制药机械有限公司；DRT-500型电加热套，金坛市双捷实验仪器厂；FA2014电子天平，上海舜宇恒平科学仪器有限公司；TU-1901双光束紫外分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司；RC-8DS型溶出度测试仪，天津市富兰斯电子科贸有限公司。
1.2 实验药品
葛根素对照品，20 mg，含量99.50%，生产批号：20131001，中国食品药品检定研究院；葛根素，200 g，含量98%，生产批号：GT131219，陕西森弗生物技术有限公司；聚乙二醇6000，PEG6000，500 g，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司。
2 葛根素含量测定方法的研究
2.1 最大波长的确定
分别配制一定浓度的葛根素对照品溶液、葛根素滴丸溶液和空白辅料溶液，以水为对照，进行紫外波谱扫描，结果表明，两溶液均在249.3 nm处有吸收峰，且吸光度几乎相同，而空白辅料溶液在此处并无吸收，故葛根素的最大吸收波长为249.3 nm，无其他杂质干扰。
2.2 标准曲线的绘制
精密称取葛根素对照品0.019 7 g，配制成250 mL质量浓度为78.41 μg/mL溶液，分别精密量取葛根素对照品1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL于10 mL容量瓶中，用去离子水定容。稀释成一系列浓度的葛根素对照品溶液，用紫外分光光度法对其进行吸光度的测量，绘制标准曲线。结果表明，在7.841 μg/mL～27.440 μg/mL浓度范围内，吸光度与质量浓度呈线性关系，线性方程为y=0.686x+0.082 4，r2=0.998 7，线性关系良好。
2.3 重复性实验
取葛根素对照品溶液，在同一时间测量吸光度6次，所得结果分别为0.549 3、0.551 5、0.550 3、0.548 5、0.552 1、0.551 2，RSD值为0.229%，表明重复性良好。
2.4 精密度实验
仍用上述溶液，分别在0、2、4、6、8、10 h测其吸光度，所得结果分别为0.547 9、0.544 1、0.543 9、0.543 6、0.544 7、0.544 3，RSD值为0.226%，表明溶液在10 h内精密度良好。
2.5 加样回收率实验
照主药量80%、100%、120%向葛根素样品溶液中加入葛根素对照品，配制成低、中、高浓度的溶液各3份，用紫外分光光度法测定其吸光度，计算回收率。结果表明，该方法回收率在90.34%～99.17%，平均回收率为94.33%，回收率较高，RSD为1.12%，接近1%，说明准确性良好。
3 最佳成型工艺的选择
3.1 葛根素滴丸的制备
滴丸制备工艺流程为：熔融基质→加入药材提取物制成滴制液→均匀分散→保温脱气→滴制→冷却→洗丸→干燥→选丸。
3.2 正交实验设计
本实验选取无毒、无刺激性的PEG6000为基质，以二甲基硅油为冷却剂，选取四因素三水平的正交实验法进行实验。经预实验，选取影响滴丸成型的4个重要因素：药浴温度(A)，制冷温度(B)，滴距(C)，药物与基质的质量比(D)，因素与水平范围见表1。
表1 正交实验设计表
以圆整度、质量差异、载药率作为评价标准，优选出葛根素滴丸的最佳成型工艺条件。结果见表2。
表2 正交实验分析表
圆整度：每粒滴丸最短粒径/最长粒径(S/L>0.8)
载药率：滴丸中实际葛根素含量/滴丸理论葛根素含量×100%
由表2可知，药浴温度因素的极差最大，则此因素对实验影响最大，其中，水平1均值最大，故水平1最好，即药浴温度选择80 ℃；其次是药物与基质质量比极差较大，其中，水平3最好，即选择比例1∶7；依次类推，由正交表优选出葛根素滴丸的最佳成型工艺条件：药浴温度为80 ℃，药物与基质的质量比为1∶7，制冷温度为6 ℃，滴距为12 cm。
3.3 验证性实验
在葛根素滴丸的最佳成型工艺条件下制备3批(17042101、17042102、17042103)葛根素滴丸，对其各项指标进行测量，结果见表3。由表3可知，RSD均小于2%，说明优选出的葛根素滴丸的最佳成型工艺稳定可行。
表3 验证性实验
4 体外溶出度实验
按照中国药典(2015版)二部附录XC溶出度测定法[4]中收载的溶出度测定方法中第一法：转篮法，以去离子水为溶出介质，溶出体积为900 mL，温度为(37±0.5)℃。利用在葛根素滴丸的最佳成型工艺条件下滴制的3批滴丸做体外溶出度实验，结果如图1所示。图1可知，所得数据符合药典规定，在2 min溶出26.47%，30 min达到94.76%，基本完全溶出，进一步验证最佳工艺的准确性。
图1 溶出度实验结果
5 结论
本研究首先通过紫外分光光度法考察了葛根素含量测定方法，通过固体分散技术和正交实验筛选出葛根素新剂型——滴丸剂的最佳成型工艺，并通过重复性实验验证该工艺稳定可行，最佳成型工艺条件下的滴丸在30 min内基本完全溶出，达到速释效果，符合药典标准，且有望在短时间内达到增强疗效的目的，针对目前发病较高的高血压、心律不齐、冠心病等急性病具有较强的实际应用价值。
