张 萍,白如冰,马洪山

血小板聚集在急性冠脉综合征(ACS)的发生、发展中起重要作用,通过阻断ADP受体来抑制血小板的作用已经成为阻止ACS病理性血栓形成的重要手段。氯吡格雷是血小板ADP受体拮抗剂,氯吡格雷可以有效预防ACS患者发生恶性缺血事件。但近年国内外文献报道[1,2],接受标准的氯吡格雷治疗后,血小板的反应性和活性仍然高于治疗前水平,从而提出部分患者可能对氯吡格雷治疗无反应,即存在氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)现象。患者存在CR现象可导致严重的临床后果。本研究旨在评价通心络胶囊对ACS患者氯吡格雷抵抗的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2008年6月—2009年6月入住本院心内科,临床诊断为ACS患者,检测血小板功能聚集率及抑制率,筛选出氯吡格雷抵抗患者84例,随机分为两组。A组44例,继续每日口服氯吡格雷 75 mg,同时加用通心络胶囊4粒/次,每日3次;B组40例,继续每日口服氯吡格雷75 mg。随机选取无氯吡格雷抵抗的患者35例,作为对照组(C组)。除外具有下列任一情况者:年龄≤18岁,或≥85岁;正在使用口服抗凝药或有出血倾向:凝血酶原时间超过对照1.5倍或血小板计数＜100×109/L或＞450×109/L;中度、重度贫血:血红蛋白(Hb)＜90 g/L;并发疾病:合并恶性肿瘤、严重的心力衰竭(NYHAⅣ级)、严重的肝肾衰竭;未经控制的高血压;既往颅内出血或出血性卒中。既往服用阿司匹林及氯吡格雷。两组患者在ACS分型、性别、年龄、体重指数、吸烟、冠心病家族史、合并高血压、糖尿病及合并用药等方面无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 CR定义及标准 CR是指经过氯吡格雷标准治疗(300 mg负荷量,维持量75 mg/d)后,不能保护患者或避免缺血事件的发生,并且实验室检测血小板聚集功能未得到有效抑制[3,4]。本研究采用服用氯吡格雷后ADP诱导的最大血小板聚集率比服药前下降10%,即血小板聚集抑制率(△A)=治疗前血小板聚集率-治疗后血小板聚集率,△A≤10%时认为存在CR;△A为负值即△A＜0时,考虑治疗后血小板活性比治疗前增加,亦认为存在CR。

1.3 方法 所有入选患者均常规服用阿司匹林、皮下注射低分子肝素,于确诊后立即给予负荷量氯吡格雷300 mg(波立维,由杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产),次日起服用维持量75 mg/d。入选患者于服氯吡格雷前及服药后24 h分别测定ADP(浓度 25 μ mol/L,北京赛科希德公司提供)诱导的血小板聚集率,采用CHRONO-LOG型双道血小板聚集仪(美国产)。根据用药前后测得的血小板聚集率(服药前用Apro表示,服药后用Apost表示)及抑制率(用△A表示)。1周后检测血小板聚集率及抑制率。

1.4 统计学处理 用SPSS 11.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示,计数资料用频数表示,各组内用药前后血小板聚集率比较用配对设计的两样本均数t检验;3组间血小板聚集率、抑制率比较采用单因素方差分析检验。

2 结 果

CR患者中A组血小板聚集率服药1周后与服药前比较明显降低,血小板抑制率明显升高(P＜0.01);B组服药一周前后血小板聚集率及抑制率比较无统计学意义(P＞0.05)。C组治疗前后血小板抑制率明显升高(P＜0.01)。血小板聚集率C组＜A组＜C组,血小板抑制率C组＞A组＞C组。详见表1。

表1 3组血小板聚集率及抑制率情况比较(±s)

表1 3组血小板聚集率及抑制率情况比较(±s)

组别 n Apro Apost △A A组 44 28.6±5.4 21.5±3.9 10.2±2.5 B组 40 29.1±5.2 28.1±5.7 8.8±1.8 C组 35 29.1±4.7 17.9±4.7 14.6±2.3 F值 0.13 43.5 71.6 P 0.88 0.001 0.001

3 讨 论

氯吡格雷是一种抑制ADP受体的噻吩吡啶类抗血小板药物,在体外无活性,口服后需经肝细胞色素P450酶系转化产生具有活性的代谢物[3,4]。其活性代谢物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面的ADP受体结合,抑制血小板聚集,降低P选择素的表达,抑制血小板的活化[5]。血小板对氯吡格雷缺乏反应或反应降低,在接受氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生,称为氯吡格雷抵抗[6]。CR的发生机制其一与遗传因素有关,部分人群的血小板P2Y12受体数目上调,导致氯吡格雷无法充分与P2Y12受体结合从而无法全面抑制GPⅡb/Ⅲa受体的激活[7]。其二与肝脏CYP450酶活性的改变有关,氯吡格雷经过CYP450的作用变成活性代谢物的环节出现异常可能导致氯吡格雷抗血小板聚集效果的变化。剂量不足、胃肠道吸收障碍将导致进入肝脏的药物量发生变化。其三与药物相互作用有关。

通心络胶囊含有全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕5种虫类制剂,加人工冰片、赤芍、人参等药物,具有益气活血、解痉通络功效。对冠心病患者,通心络胶囊具有改善内皮功能,减少动脉粥样斑块黏附因子的表达,降低血脂氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)水平,降低血小板聚集率的作用,延缓动脉粥样硬化的进展,从而能够增强斑块的稳定性[8]。本研究中,对CR的患者,加用通心络后血小板聚集率明显降低,血小板抑制率明显增高,有统计学意义。而仅用氯吡格雷组血小板聚集率及抑制率用药前后比较无统计学意义,并没有因为用药时间延长CR抵抗下降。非CR患者组仅用氯吡格雷血小板聚集率明显降低,血小板抑制率明显增高,有统计学意义。三组间比较,血小板聚集率C组＜A组＜C组,血小板抑制率C组＞A组＞C组。表明对CR患者,通心络可改善ACS患者血小板聚集率的作用,从而改善血小板抵抗。目前研究表明,伴有AR现象的ACS患者其死亡、急性心肌梗死事件的发生率明显增加,改善AR后可以降低患者的病死率;对于氯吡格雷抵抗目前尚无公认有效的方法进行处理。加用通心络降低血小板聚集率,增高血小板抑制率可使ACS患者获益。

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