牟方波,高瑞丽,郭 鹏
急性进展性脑梗死(acute progressing cerebral infarction,APCI)是指颈动脉、椎动脉系统局部血管的闭塞过程和由此产生的梗死症状,经临床积极干预,导致脑卒中发生的原发病理过程仍继续进展,神经功能缺失逐步或阶梯式于发病后6 h至l周内继续恶化的缺血性脑卒中[1,2]。在我国,脑血管病、恶性肿瘤与心血管病构成三大致死病因。同时,脑血管病也是世界范围内的主要致残和致死原因之一,是严重威胁人类健康与生命的疾病。在全球每年5 050万死亡人口中,由于卒中死亡的人口数为440万,约占9%,脑梗死占全部脑卒中的70%,脑梗死发病后,神经功能缺失症状逐渐进展患者,约占缺血性脑卒中的26%～43%,可导致较高的致死率和远期病死率。
急性进展性脑梗死患者临床症状进行性加重的病理生理机制还不太清楚,其原因包括脑部和全身两大因素。脑部因素主要是血管未再通、血栓进展或再形成、血管或侧支血管阻塞,脑组织水肿、出血、再灌注损伤、高龄、颈内动脉两支阻塞或在闭塞、反复栓塞、癫痫等引起脑梗死面积扩展、周围神经细胞死亡、梗死后出血等;脑外因素主要原因为高糖血症或糖尿病、低血压、心肺疾病、水电解质及酸碱平衡紊乱、全身感染、高黏血症、超敏C反应蛋白浓度增高、药物影响[3]。
1 血压与急性进展性脑梗死
在缺血性脑卒中发生时,由于缺血脑组织部分或完全丧失脑血流量的自主调节机制,该缺血区的脑血流几乎完全依赖动脉血压来维持脑灌注,加上大部分脑缺血卒中患者有高血压病史,其动脉血压的基线较高,脑血流自主调节范围比较狭窄,脑灌注区与平均动脉压成正比。王黎萍等[4]研究发现进展性脑梗死患者平均动脉压较低,其脑灌注较非进展性差。王洪新等[5]研究表明进展性脑梗死患者合并高血压的比例明显大于稳定组,且患高血压的进展性脑梗死患者具有病史长、发病后血压较平时低、脉压小的特点。Henrik等[6]对281例进展性脑梗死患者研究发现,收缩压每增加20 mmHg,脑梗死进展的相对危险性下降0.66,而舒张压无此关系。脑血流量随血压的波动而变化,收缩压下降时脑血流灌注压随之下降。此时卒中后缺血性半暗带的局部灌注储备利用已达到最大程度,无论是医源性还是继发于心脏的低血压均可影响脑灌注压,使尚幸存的脑细胞死亡。早期血压下降是肢体瘫痪症状加重的重要原因。引起血压下降的原因可能为发病后血管调节功能障碍和(或)不适当的降压治疗。血压下降导致脑卒中进展的机制可能是在脑动脉硬化(尤其是大血管病变)的基础上导致狭窄远端血流灌注减低,加重了半暗带区缺血,进一步发展为进展性卒中。王保爱[7]观察发现紧急降血压导致神经功能恶化可由迅速升高血压而逆转。矫黎军等[8]动物实验证实,大鼠局灶性缺血性脑卒中在3 h内进行升压治疗能明显缩小脑梗死体积。因此脑卒中急性期的血压调整十分重要。卒中早期血压常呈代偿性升高,以提高脑灌注压是一种应激反应,对脑组织有保护作用。2001年第五届国际卒中会议提出,急性脑卒中时,由于脑缺血区的损害,可以影响脑血流的自主调节,血压急剧波动或升高均可影响脑的灌注压。因此,血压应维持在(160～180)/(90～105)mmHg。
2 血糖与急性进展性脑梗死
既往有糖尿病、应激性血糖升高、胰岛素抵抗以及医源性因素均可使急性脑梗死患者中血糖高于正常水平。糖尿病是缺血性脑血管病的主要危险因素,也是进展性脑梗死的危险因素。Bhalla等[9]分析167例急性脑梗死患者入院时的血糖与预后的关系,发现早期血糖升高是患者存活率、自理能力下降的独立危险因素,无糖尿病史的急性脑梗死患者发病时应激性血糖升高,其梗死程度比有糖尿病史者更严重。曲东锋[10]报道血糖水平每升高2.78 mmol/L发生病情恶化和死亡的危险性分别增加1.56倍和1.38倍。另外,糖尿病患者的压力感受器受到损害,大脑自动调节功能失灵,不能代偿脑灌注压改变,导致脑血流下降,从而加重脑损害。
3 血脂与急性进展性脑梗死
血液黏稠度增加、高血脂是进展性脑梗死的重要影响因素。脂质可在高血压导致血管内皮损伤基础上,向血管壁沉积,是形成动脉粥样硬化发生脑梗死的重要病理基础。血液黏稠度、三酰甘油的增高,提示进展性脑梗死患者血液处于高凝状态,使脑血流减慢,血流减慢又可使血黏度成倍增高。高血黏度、高三酰甘油等作用,加上脑血管本身的病理因素,进展性脑梗死的血管损害程度和脑动脉硬化程度较非进展性脑梗死患者严重,不仅可使红细胞的变形性降低,又可增加血黏度和毛细血管的逆转半径,影响缺血脑组织的血液灌注,加重组织缺血缺氧[11]。
4 血小板功能与急性进展性脑梗死
大量研究表明,血小板功能异常在缺血性脑血管病的发病机制及病情进展中扮演着相当重要的角色,血小板黏附性增强是动脉内血栓前状态的重要标志,是判断动脉粥样硬化性脑梗死患者血液是否处于高凝状态的主要指标之一。血小板聚集功能是指黏附的血小板借助Ca2+和纤维蛋白原的参与,通过GPⅡb/Ⅲa相互聚集成团的特性。血小板聚集率与多种因素有关,目前认为与血小板膜糖蛋白受体关系最为密切。血小板数量相对增加、血小板聚集率加强导致凝血功能障碍,是进展性脑梗死的危险因素。
5 纤维蛋白原水平与急性进展性脑梗死
纤维蛋白原是肝细胞合成的一种非特异性应激蛋白,它游离于血浆中,能被凝血酶凝固形成网状的纤维蛋白,纤维蛋白原的浓度与吸烟、超重、缺乏运动、白细胞计数增高、高碳水化合物饮食、总胆固醇升高等有关。在血栓形成中,纤维蛋白原主要是通过促进纤维蛋白原、血小板的聚集和高凝状态等实现的。纤维蛋白原在机体的凝血中发挥着重要作用。一期凝血中,在致聚剂的激活下,纤维蛋白原与血小板膜GPⅡb/Ⅲa分子上的纤维蛋白原受体结合。二期凝血中,纤维蛋白原在凝血酶的作用下转变为纤维蛋白单体,ⅩⅢa因子使纤维蛋白单体聚合,形成稳定的纤维蛋白多聚体凝块,所以,纤维蛋白原增高,凝血功能紊乱,导致血栓不断扩大。国外学者提出脑梗死发生前降低纤维蛋白原水平,减少血栓形成的前提物质,阻断异常凝血过程,或许会对降低脑梗死的发生率有一定的帮助[12]。
6 胰岛素样生长因子-1与急性进展性脑梗死
胰岛素样生长因子-1(insulin 1ike growth factor-I,IGF-I)属于胰岛素样生长因子家族成员,是一种与组织代谢和细胞分化、增殖有关的细胞因子,共由70个氨基酸组成,机体内多种组织器官能合成和分泌IGF-I,但循环中的IGF-1主要由肝脏合成和分泌,并受生长激素的调节,局部组织合成和分泌的IGF-1可能与循环中IGF-I共同对局部靶组织起作用[l3]。在中枢神经系统中存在IGF-I及其受体参与多种神经递质的调节及神经元的生长、分化。Hodge等[l4]将IGF-I的基因导入大鼠的胚胎,形成转基因胎鼠(Tg胎鼠),结果胚胎的大脑皮质及前脑细胞过度表达IGF-I,在胚胎第16天之前皮质细胞数量已增加,在出生后鼠脑发育中皮质神经元及胶质细胞也较对照组增加。Mackay等[15]用对暂时性脑缺血大鼠侧脑室内分别注入IGF-I、IGF-II、IGFBP-LI(IGFBP配体抑制剂)和小分子NBI-31772(将 IGFs竞争性从IGFBPs上置换出来),用药后较对照组可分别减少梗死面积 37%、38%、40%、和40%,并减轻脑水肿,即使缺血后3 h应用仍有效。这表明IGF-I、IGF-II、IGFBP-LI对实验性脑缺血具有神经保护作用。Schabitz等[16]用Wistar大鼠制备脑缺血模型,侧脑室内给予IGF-I 33.33 μ g/d 用药 3 d,和 IGF-I 200 μ g/d 用药 7 d,其余为对 照组,用MRI灌注成像在脑缺血后每日连续测梗死体积,结果治疗组梗死体积明显小于对照组,脑血流量较对照组也显着增加,表明缺血后用IGF-I连续治疗能达到长期的脑保护作用。
急性脑梗死患者脑组织坏死,血管壁损伤,血脑屏障通透性增加,体内的IGF-I发生了再分布,外周血中的 IGF-I可通过血脑屏障转移至脑内,对受累神经细胞起保护作用[17]。这可能与外周血中IGF-I浓度降低和脑脊液中IGF-I浓度增高有关。其中外周血中IGF-I降低的具体机制不明,可能有多种因素参与。虽然,目前IGF-I的神经保护作用已被众多实验证实,但是其表达环节及影响因素还未完全清楚。目前的临床研究还限于测定脑缺血患者IGF-I的临床意义,为预测缺血性脑血管病发生发展,评价预后提供了一定的参考价值。
7 颈动脉内粥样斑块与急性进展性脑梗死
动脉粥样斑块已公认是缺血性脑血管疾病的主要危险因素之一,是高龄、高血压、脂质代谢异常、糖尿病、纤维蛋白原增高、C反应蛋白增高、血管内皮受损、血管平滑肌细胞的异常增殖、非特异性炎症反应等多因素共同作用的结果。在脑动脉粥样硬化病变的基础上,斑块发生破裂、表面血栓形成,导致病变远端血管完全性或者非完全性闭塞,临床表现为急性缺血性脑卒中。炎症在动脉粥样硬化发生、发展过程中起着重要作用,炎症细胞在斑块纤维帽的浸润是造成斑块破裂的关键步骤。内皮功能的严重受损、斑块内的氧化应激和炎症反应、斑块切应力的变化是导致斑块易损的重要因素。如果可以早期识别斑块易损性,探索新的稳定和消退动脉粥样硬化斑块的方法,即可大大阻止脑梗死的发生和进展。
8 梗死部位与急性进展性脑梗死
国外研究认为,完全性前循环梗死患者中60%以上病例是心源性栓子,仅20%病例是因大动脉粥样硬化栓子所致,而部分前循环梗死患者心源性栓子所致与大动脉粥样硬化来源栓子所致无统计学意义。但心脏来源的栓子比大动脉来源的栓子大,因此部分前循环梗死患者栓子可能较完全前循环梗死患者栓子小,因而进展性卒中发生率低。因此,推测细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿,在完全前循环梗死患者进展性卒中的发病中起重要作用,同时因受严重的动脉粥样硬化及动脉狭窄,造成血栓蔓延和侧支循环供应不足,可能是进展性脑卒中发生的另一重要机制。因此,对完全前循环梗死患者,及时控制脑水肿,预防血栓蔓延,稳定动脉粥样硬化斑块,早期改善脑血液循环,可能降低进展性卒中的发生。腔隙性脑梗死组及后循环脑梗死组,进展性卒中的发生率较完全性前循环梗死组低,但较部分前循环梗死组高,可能因微小血管病变及侧支动脉粥样硬化在腔隙性脑梗死进展性卒中发病中发挥作用。
9 治 疗
积极控制影响因素,改善一般情况,针对患者个体情况,采取个体化治疗和整体化相结合的原则,对APCI的影响及危险因素及时给予干预措施,调整血压,防治感染,纠正血糖,控制体温。对于CT或MRI证实有早期脑水肿的大面积脑梗死患者积极抗水肿治疗。
改善灌注,如血液本身不能到达缺血区,药物就不大可能达到有效浓度。对进展性腔隙性脑梗死患者唯一有效的治疗方法是增加脑血流量,降低患者血压常会导致病情恶化。此外,通过静脉内输注扩充血容量的药物(羟乙基淀粉)增加血流量对改善病情恶化总是有效,可使所有患者病情改善。溶栓、抗凝、降纤:APCI是动态演变的过程,这类患者往往症状的出现已超过溶栓治疗时间窗,有学者提出是否存在溶栓治疗的“第二时间窗”,即在进展性脑卒中发病6 h～72 h内,新症状、体征出现时即刻给予溶栓治疗,从而抑制病情进展。但临床缺乏循证医学证据,不做推荐。所有权威教科书都认为APCI时应使用全量抗凝治疗,这可以抑制血栓的延伸,防止卒中的复发。低分子肝素因其较好的生物利用度、高效的抗凝活性和安全性,越来越广泛地应用于缺血性脑梗死的治疗。降纤药物可降低血黏度,减少血栓的沉积。
控制脑水肿,脑梗死后6 h电镜下可见细胞周围发生水肿,12 h光镜下可见水肿,24 h水肿明显,2 d～4 d加重,逐渐达高峰,持续7 d～10 d,故发病24 h应用脱水剂是合适的。但一定要维持水电酸碱平衡。
10 结 语
进展性脑梗死只是一个临床现象,目前还不能将其定为一个特殊的临床类型。脑梗死的进展往往是多种综合性的原因所致,因此其治疗没有单一的方法,一定要通过综合性方法进行。
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