王淑丽,冯 玲,王 阶,任 丽
冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)的诊断主要依靠冠状动脉造影所见,以百分数计算的直径狭窄来描述冠状动脉狭窄的程度。但在临床实践中发现,一些急性冠脉综合征患者行冠脉造影术后,并未见到冠状动脉有明显的狭窄,即使有的存在明显狭窄,也施行了血管再通术,但仍有相当一部分人心绞痛症状不能改善,并且心脏呈进行性扩大,甚至心功能进行性恶化。虽然从定义来看,冠心病只是有关于冠状动脉血管的疾病,但实际上,对于整个心脏系统来说,冠脉是一个有血管分级的循环系统;血管自身有管壁的构成和容积的特点;血液在其管腔内流动,会产生血流动力和压力的特点;血液循环的目的是供应心肌营养和氧气,因此又具有影响心肌的特点,所以冠心病影响的不仅是冠脉血管管壁,同时还涉及管腔、血流、心肌等。冠脉临界病变(moderate coronary lesions)又称为冠脉轻中度狭窄病变,是指冠状动脉造影直径法测定冠脉狭窄程度在30%～70%的病变,对于这类疾病,虽然在冠脉造影下,宏观看心脏的功能和冠脉的血流尚未出现大的改变,但Falk等[1]研究表明,65%的急性心肌梗死患者,其发病前的冠脉造影提示冠状动脉病变仅为中等程度的狭窄。临床中也发现一些心绞痛患者并未见冠脉明显狭窄,但出现了心肌供血不足的辅助检查证据,可见冠脉临界病变作为冠心病的一个特殊阶段,与冠脉严重狭窄病变有着相同的生理、病理过程,是一个量变积累的过程,目前传统观点认为不稳定斑块为这一过程的主要病理变化,但从微观来说冠脉的微循环系统、心肌细胞的供血供氧,以及冠脉的血流和压力势必也会受到影响。对于临界病变冠脉斑块的文献以往很多,本文不再累述,现从冠脉临界病变的血液循环、心肌供血、血流动力学方面进行总结。
1 冠脉临界病变引起冠脉微循环障碍导致心肌供血不足
1.1 冠状动脉的微循环系统难以在冠脉造影术中显影 冠状动脉系统的近端部分是心外膜下冠状动脉,为粥样硬化性狭窄病变的好发部位,冠脉造影可以清晰地显影这些冠脉,但冠脉还有一个微循环系统[2],包括微动脉、毛细血管和微静脉,是心肌组织细胞进行营养和氧气交换的部位,在冠脉造影术中不能被显影。基础状态下,成人左心室约8%的重量为微循环内的血液,而其中的90%在毛细血管内,被定义为心肌血容量,代表心肌供血的基本情况。当冠状动脉出现狭窄,或微循环系统的血管痉挛或闭塞,那么心肌血容量将减少,心肌供血也将受到影响,但此时冠脉造影只能显示心外膜下较大的冠脉管腔狭窄程度,不能反映冠状动脉的弥漫性病变、狭窄范围、绝对横截面面积以及斑块的性质和类型,也不能了解冠状动脉血流量、血流储备,而且不能看到冠脉微血管情况,更不能直接显示各级血管血容量变化和心肌血容量变化。但就动、静脉和毛细血管而言,无论哪一个环节的功能状态异常,都会直接影响整个冠脉循环系统,进而影响心脏结构、功能和代谢,推动疾病的发生、发展,甚至出现不良预后。
1.2 微循环障碍影响心肌供血 从死于心肌梗死患者的病理解剖发现,50%死亡患者梗死冠脉直径狭窄＜50%[3],所以这些似乎难以用冠脉造影结果解释。有研究认为是由于冠状动脉痉挛,引起血栓或不稳定斑块脱落而堵塞了微循环系统,也有研究认为无血栓情况下,冠脉痉挛导致冠脉突然闭塞、心肌供血中断而坏死。那么什么原因引起了冠状动脉痉挛呢?其实冠状动脉系统对血管、血流和压力具有一整套微细的调节机制,当冠状动脉出现管壁的不规则或斑块,引起冠脉管腔直径狭窄,冠脉内的血流首先会发生改变,出现湍流、涡流等血流变化,对血管壁压力会增大,当氧耗增加时,心肌代谢产物释放,冠状小动脉和微动脉出现扩张,甚至可以触发较大的前微动脉和传导动脉这些血流依赖性血管扩张[4]以缓解血管内压力,同时冠脉也会出现轻微扩张,这就可以解释临床上疑诊为冠心病患者有10%～15%不能通过冠状动脉造影识别出来,而血管内超声却能在冠状动脉造影上看似正常的部位检出粥样硬化病变现象。此时处于冠状动脉管壁轻中度狭窄期,因为通过微血管扩张的自身调节减少了小动脉阻力而抵消了冠脉微循环总阻力的增加,所以此时尚未见心肌灌注的影响,但如果狭窄持续存在,或者狭窄逐渐加重,冠脉和微循环血管持续处于扩张状态,管壁平滑肌和上皮细胞持续被牵拉,可能释放一些缩血管物质,导致冠脉突然收缩,引发冠脉痉挛,就可能发作急性冠脉综合征。冠状动脉狭窄引起的微循环血管长期扩张一方面造成血管痉挛,另一方面由于内皮细胞长期牵拉,血管内皮变得肿胀继而被破坏,会释放出炎性物质和促凝血物质等,形成微血栓而堵塞毛细血管,最终造成微循环障碍,这可能是一种“心肌微梗死”。对以往缺血性心脏病死亡患者进行大量尸检[5,6],结果在一部分急性冠脉综合征患者,甚至稳定型心绞痛患者的心肌内发现了微栓子的存在,这种微血栓主要存在于冠状动脉分支的远端,这个结果充分证明了微血栓是冠脉微循环障碍的重要原因之一。心肌细胞直接与冠脉微循环进行物质、气体交换,是维持心脏结构、功能的关键因素。冠脉临界病变引起微循环障碍,将直接影响心肌功能,因此可能参与心肌重构[7]。冠脉微循环障碍在心肌重构中的地位及作用,推断冠脉毛细血管痉挛、毛细血管管腔闭塞、微血栓等微循环障碍严重影响了心肌局部供血供氧,导致心肌一系列变化而形成心肌重构[8,9]。有研究表明,微循环功能障碍是心源性死亡和联合事件的独立预测因素[10],多种与冠心病发病密切相关的危险因素均可以造成微循环的障碍,而心肌微循环障碍直接导致心肌微梗死更应该是临床高度重视的问题[11]。
虽然现在并没有直接的证据表明冠脉轻中度狭窄会引起微血栓,但冠脉轻中度狭窄与冠心病有共同的病理基础。1978年,Frink等[12]率先在既往无心脏病史而猝死的6例尸检中发现了远端栓塞,此后,陆续有关于尸检发现冠脉微栓塞的报道[13],提示微循环栓塞可能存在于冠心病的任何过程,其造成的心肌缺血、再灌注障碍或心肌重构是不容忽视的方面,部分患者会因此发生严重的心血管事件。Diver等[14]为了研究冠脉无严重狭窄者的心绞痛,纳入391例心梗后溶栓患者,1/3无主要冠脉狭窄的患者显示造影缺损,提示冠脉微循环障碍,因此高度关注和早期发现微血栓形成导致的冠脉微循环障碍,对改善冠心病患者预后,降低病死率有着重要的现实意义。
2 冠脉临界病变的血管狭窄引起心肌供血不足
如果冠状动脉不能满足心肌的需氧量,即发生缺血性心脏病。当表现为心肌缺血时,一般冠状动脉病变对心肌的不良影响已先存在多年。冠脉从动脉硬化、临界病变,到严重狭窄、梗死,也是经历了相当长的时间,尽管在严重狭窄之前,通过心脏的自身调整,供应心肌的总血流量不一定很明显地降低,但如前所述,因为微循环的障碍和血流储备的降低,所以不可避免会出现心肌供血的减少[15]。
约90%心绞痛是由冠状动脉粥样硬化引起的,但狭窄需要达何等程度,才会产生症状,颇为不一。一般地,如果基础状态下即表现为血流量减少者,那么至少有一条血管阻塞度已达到80%以上,但运动时冠脉的血流量受限,可能狭窄只要50%即能出现,所以某些长期患有高血压并伴有心绞痛患者,尽管冠脉造影未见严重冠脉狭窄,但常伴有冠状动脉储备功能减低和小冠脉血管阻力增高,从而引起心肌缺血。心肌缺血是否发生,决定于动脉狭窄的部位和轻重,侧支循环有无,以及心肌需氧量等。目前评价心肌缺血的无创检查方法是活动平板运动试验和心肌灌注显像[16,17]。应红[18]通过核素心肌灌注显像对比CAG研究冠心病的危险分层,发现管腔狭窄达一定程度(＞51%～75%)时即可引起心肌缺血缺氧。随着血管内超声(IVUS)技术的运用,FFR也应用到临界病变患者心肌缺血的评价中,如Masayuki等[19]对46例左前降支中度狭窄的患者评估主动脉压、左心室压、冠脉狭窄远端压力、CFR和FFR,认为FFR和CFR的临界值分别取0.75和2.0,得出敏感度分别为83.8%和88.2%,特异度分别为100%和95%。
3 冠脉临界病变的侧支循环开放和血流储备是影响心肌供血的关键
3.1 侧支循环代偿性开放增加了冠脉临界狭窄的心肌供血在静息状态下,只有当狭窄＞80%时,冠脉血流量才开始下降,流量的变化才能反映病变血管的狭窄程度[20],这就可以解释临床上有相当一部分临界病变的患者始终未出现心肌缺血改变的原因,但从一般情况看,临界病变患者的心肌供血情况还是要取决于侧支开放程度和心肌血流的储备情况。冠状动脉侧支主要存在于心内膜下,在不同的刺激作用下可以逐渐发生发展。对于冠脉狭窄病变,究竟狭窄到何种程度才会引起侧支血管开放,并没有确切的文献报道。是否可以推断,当冠脉出现狭窄后,供应区域的血流量减少,刺激侧支血管开放,血流从无狭窄区流入狭窄区,从而保证了轻中度狭窄时仍有稳定的冠脉血流量?虽然这是心脏的一种保护性调节行为,但随着血管狭窄的加重,冠状动脉窃血和心肌缺血不可避免。因为如果供应侧支的冠脉出现狭窄,其支配区域心肌的阻力降低,血流量随之增加,会引起狭窄远端冠脉内的压力降低,因此流到侧支血管的血流减少,使接受侧支供血区域心肌的血流量降低,从而出现心肌缺血,同时供侧支血管的一侧,由于本身供血后血流降低,所以供血侧也会出现缺血。可见冠脉临界病变的患者,即使总的冠脉血流量未出现明显的变化,局部心肌却已经供血不足。与正常心肌相比,侧支血流区域充盈出现延迟,依赖侧支循环存活的心肌可能会因运动等原因诱发心肌缺血加重,从而产生较严重的后果,如心律失常、心肌局部功能丧失、心室壁张力增加等[21]。
3.2 冠状动脉血流储备对于评价临界病变和治疗具有重要价值 冠状动脉血流储备(coronary flow reserve,CFR)是指冠状动脉最大程度扩张时的血流量与静息状态下血流量的比值[22]。冠状动脉内血流的测定可以评价冠脉病变血流动力学和生理功能,有助于进一步了解狭窄病变对冠脉血流量和心肌功能的影响程度,以及患者的预后,使临床医生更客观有效地处理冠脉病变。因CFR的测定受许多条件的限制,1996年Pijls等[23]提出了血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)的概念,即以狭窄存在时可获得的最大血流与该冠脉不存在狭窄时预期可达到的正常最大血流值的分数(或百分比)来表示。与CFR相比较,FFR最有应用价值之处在于[24]“其可检出多支血管病变中的罪犯血管和病变,既能用于单支病变,也能应用于多支血管病变,当投影重叠或造影位置不清楚时确定病变的位置,其不依赖于心率、血压、心室收缩力等血流动力学因素的变化”。目前对于冠脉狭窄的临界病变,国内外的焦点主要在是否需要介入治疗,还是进行药物保守治疗,因此,评价这两种方法对患者预后的影响就成为关键,而测定CFR和FFR最重要的一个作用就是评价临界病变是否需要介入治疗,目前的研究主要集中在临界点的确定。Ferrari等[25]的研究认为对于CFR≥2.0的临界病变患者推迟行PTCA是安全的,从而提示CFR可作为临界病变患者危险分层和明确冠状动脉狭窄血流动力学受损程度的有价值指标。但对于FFR的临界点则存在分歧,目前一般认为0.75是区分狭窄能否引起心肌缺血的界线值,如2001年Bech等[26]完成的一项根据FFR制定冠脉中等程度狭窄治疗方案的前瞻性研究,认为当FFR＞0.7时的狭窄没有临床意义,即使实施介入治疗,患者的症状及预后可能不会获得明显改善。继续于Bech的研究,对这些临界病变的患者又进行了五年观察,结果显示FFR≥0.75的临界病变患者延迟PCI后五年仍病情稳定,相关的心脏性死亡或心肌梗死每年＜1%。但Courtis等[27]提出不同意见,认为用0.75作为FFR临界点决定中度冠脉狭窄的患者进行血运重建会有较高的严重心脏意外事件以及较高的心绞痛表现,应进行进一步的前瞻性随机试验证实FFR节点0.8代替0.75是否更合适。Pijls等[28]研究发现,FFR＜0.75判断缺血的特异性达100%,而敏感性只有88%,如采用FFR＜0.8为分界值,其判断缺血的准确性达90%以上。在最新发表的FAME研究中,主张心肌血流储备分数值(FFRmyo)≤0.8则对病变进行介入治疗[29]。总之,对冠脉造影临界病变的患者是否行介入治疗,目前还是需要根据患者心肌缺血症状及心肌核素灌注显像心肌缺血的严重程度,并且血管内超声对斑块性质和结构的判定、CFR及FFR对病变局部血流动力学障碍的评价来综合判定。综上所述,冠脉临界病变虽然不像冠脉重度狭窄那样有引起心脏不良事件的较高发生率,但由于它是重度狭窄的发展必经阶段,因此也会对血管壁、血流动力学、心肌产生慢性的长期影响。在临床上逆转或减缓临界病变对血管、血流和心肌损害,将对恢复心脏功能,减少心肌梗死、猝死等心脏不良事件具有重要意义。
[1]Falk E,Shah PK,Fuster V.Coronary plaque disruption[J].Circulation,1995,92:657-671.
[2]赵志宏.冠心病冠脉微循环障碍研究进展[J].国外医学:心血管疾病分册,2005,32(2):98-101.
[3]韩雅玲.临界病变的处理.心脏病学实践 2002——规范化治疗[M].2002:205-207.
[4]Camici PG,Crea F.Coronary microvascular dy sfunction[J].N Engl J Med,2007,356(8):830-40.
[5]Davies M J,Thomas AC,Knapman PA,et al.Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death[J].Circulation,1986,73:418-427.
[6]Falk E.Unstable angina with fatal outcome:Dy namic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death:Autopsy evidence of recurrent muralthrombosis with peripheral enbolization culmulating in total occlusion[J].Circulation,1985,71:699-708.
[7]王朝晖.冠脉微循环与冠心病[J].临床心血管病杂志,2008,24(11):801-802.
[8]Robert S,Benjamin HN,Wen HC,et al.Enhanced co ronary vasoconstriction in the Syrian myopathic hamster supports the microvascular spasm hypothesis[J].Cardiovascular Research,1994,28(3):320-324.
[9]Hiroyuki T,Hiroshi HA,T oshio N,et al.Implication of cardiac remodeling in heart failure:Mechanisms and therapeutic strategies[J].Internal Medicine,2003,42(6):465-469.
[10]Abbo KM,Dooris M,Glazier S,et al.Features and outcome of no-reflow after percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol,1995,75(12):778-782.
[11]Shereif H,Rezkalla MD,Robert A.No-reflow phenomenon[J].Circulation,2002,105:656.
[12]Frink RJ,T rowbridge JO,Rooney PA.Nonobstructive co ronary thrombosis in sudden cardiac death[J].Am J Cardiol,1978,42:48-51.
[13]Leach IH,Blundell JW,Rowley JM,et al.Acute ischaemic lesions in death due to ischaemic heart disease.An autopsy study of 333 cases of out of hospital death[J].Eur Heart J,1995,16:1181-1185.
[14]Diver DJ,Bier JD,Ferreira PE,et al.Clinical and arteriog raphic characterization of patients with unstable angina without critical co ronary arterial narrowing(from the TIMI-IIIA T rial)[J].Am J Cardiol,1994,74(6):531-537.
[15]谢洪智,沈珠军.冠状动脉的慢血流现象[J].中华心血管病杂志,2005,33(10):963-965.
[16]贾鹏,郭万华,许守林,等.99mTc-MIBI心肌灌注显像与冠状动脉造影诊断冠心病的对比分析[J].中国临床医学影像杂志,2007,18(3):164-166.
[17]陈纪言,李光.冠状动脉临界病变的介入治疗[J].心血管病学进展,2007,28(2):173-175.
[18]应红.核素心肌灌注显像在冠心病危险度分层中的临床意义[J].重庆医学,2009,38(12):1500-1502.
[19]Masayuki A,Hirofumi T,Hideo Y,et al.Diastolic fractional flow reserve to assess the functional severity of moderate coronary artery stenoses comparison with fractional flow reserve and coronary flow velocity reserve[J].Circulation,2000,102:2365-2370.
[20]T oshihiko N,Aman M,Amanullah,HL,et al,Clinical validation of intravascular ultrasound imaging for assessment of coronary stenosis severity[J].Am Coll Cardiol,1999,33(7):1870-1878.
[21]杨娅.彩色多普勒冠状动脉血流显像[J].中国民康医学杂志,2005,17(11):679-684.
[22]宋光远.冠状动脉介入治疗术中的微循环灌注及其检测手段[J].心血管病学进展,2009,11(30):36-40.
[23]Pijls N H,de B ruyne B,Peels K,et al.Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary artery stenoses[J].N Engl Med,1996,334:1703-1708.
[24]刘学波,刘媛,葛均波.心肌血流储备分数和血管内超声联合评价冠状动脉临界性病变:附二例报告[J].中国介入心脏病学杂志,2009,17(1):108-110.
[25]Ferrari M,Schnell B,Wemer GS,et al.Safety of deferring angioplasty in patients with nomral coronary flow velocity reserve[J].J Am Coll Cardiol,1999,33(1):82.
[26]Bech GJ,De Bruyne B,Pijls NH,et al.Fractional flow reserve to determine the appropriateness of angioplasty in moderate coronary steonosis:A randomized trial[J].Circulation,2001,103:2928-2934.
[27]Courtis J,Rodé s Cabau J,Larose E,et al.Comparison of medical treatment and coronary revascularization in patients with moderate co ronary lesions and borderline fractional flow reserve measurements[J].Catheter Cardiovasc Interv,2008,71(4):541-8.
[28]Pijls NH,De Bruyne B,Peels K,et al.Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary artery stenosis[J].N Eng l J Med,1996,334:1703-1708.
[29]T onino PA L,De Bruyne B,Peele K,et al.Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutancous coronary intervention[J].N Engl J Med,2009,360:213-224.
