罗红波，李 芸，石向群
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的老年神经系统疾病。该病隐匿起病，主要表现为缓慢进展的记忆力下降和认知功能障碍。流行病学调查显示，AD患病率约占60岁以上老年人的10%左右，且发病率呈逐年上升趋势［1］。由于该病的发病机制至今仍未阐明，临床上仍无针对性的治疗方法。
在临床中，传统中医药对AD有较好的治疗效果，为本病的治疗研究提供了思路。中药复方具有多成分、多途径、多靶点的优势，而中药单体可以使靶点更加明确，作用针对性特异性强，有利于探讨其作用机制，提供更好的循证学依据。许多学者对中草药的化学成分进行了大量研究，发现了一些活性成分，它们对AD的治疗有很大潜力。对于中药单体治疗阿尔茨海默病的研究方向，作者认为有以下几个方向可以考虑。
1 基于中医理论指导的单体复方开发
中医目前将AD归于“健忘”“呆症”等范畴，认为其病位在脑，病机为本虚标实，本虚当以肾虚致衰之说为最，肾标实则多为气、火、痰、瘀等病理产物堆积所致气滞血瘀、元神失聪、痰阻清窍、神识迷蒙等［2－4］。故治疗多以补肾填精，活血化瘀，调气化痰等治法为主。因此可以在基于中医理论指导的前提下，将中药主要有效单体活性成分组合，相互配合使用，利用“君臣佐使”的用药法则来组成单体复方制剂来进行研究。
治法以补肾活血化痰为主，将补肾填精类的中药何首乌主要有效成分二苯乙烯苷为君药，活血化瘀药物川芎主要有效成分川芎嗪和化痰开窍药物远志中的主要有效成分远志皂苷为佐剂，三种成分组合成单体复方进行试验观察研究，这样一方面可以更好的阐释药理的作用靶点，另一方面可以对药效动力学、毒理学等分别进行研究，也可以采用不同的药物进行比较研究。
2 加强中药单体作用效果的实验机制研究
何首乌的主要成分有2，3，5，4－四羟基二苯乙烯－2－O－β－D葡萄糖苷（简称二苯乙烯苷，Tetrahydroxy Stilbene Glycoside，TSG）是其特有的主要生物活性成分，对二苯乙烯苷的研究表明其能够明显改善AD模型鼠的学习记忆、空间定向、工作记忆等行为学障碍，抑制AD老年斑沉积，减轻钙超载，缓解内质网应激程度，减少细胞凋亡［5－8］。
血管性因素在AD的发病中起到重要作用。AD患者脑内的微血管病理改变在很早以前就有较多报道。对AD患者进行尸体解剖后发现，98%患者存在血管改变，其中31%伴发有各种梗死［9］。丹参是中医临床常用活血化瘀药物，丹参素是其主要活性成分之一。丹参素可改善微循环、抗动脉粥样硬化、抑制和解除血小板聚集等作用发挥改善认知的功能［10］。
芸香科植物吴茱萸的干燥近成熟果实中提取的吴茱萸碱 （Evodiamine）、姜黄属中药姜黄的块茎中提取出来的姜黄素（Curcumin）淫羊藿中的有效成分淫羊藿苷（Icariin）、葛根中活性成分葛根素，雷公藤中的小分子单体活性成分雷公藤内酯醇（triptolide）、肉苁蓉中分离、纯化的毛蕊花糖苷（verbasco－side）、人参的活性成分人参皂苷Rb1（Ginsenoside Rb1）等中药单体成分均具有多种生理活性，在神经系统中，通过不同的药理途径起到改善认知、营养神经和神经保护的作用［11－18］。
3 探讨抑制主要治疗药物副反应的中药单体成分
阿尔茨海默病发病患者脑内的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱合成、储存和释放减少，以及患者脑内谷氨酸功能亢进，造成神经元损伤。现阶段国内外临床治疗阿尔茨海默病，普遍使用胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类药物；另外雌激素替代疗法可用于绝经期妇女，能延迟或减轻记忆力丧失的发生［19］。这些药物在改善临床症状方面有一定作用，但也存在着不良反应多或疗效不满意等情况，比如胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可产生腹泻、恶心和失眠等症状，甚至出现产生易激怒和攻击行为的精神行为异常［20］。谷氨酸受体拮抗剂“美金刚”用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆，用药后部分患者也会出现幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦等不良反应［21］。这些不良作用在一定程度上限制了它们的使用，因此有必要寻求新的方法来减轻这些药物的副反应。
查阅1979年—2013年CNKI、万方数据库、SpringerLink外文文献数据库收录的文献，发现临床运用中药单体抑制治疗AD药物副反应的研究仅有10余篇，说明其从实验角度研究抑制药物副反应的中药单体尚未引起人们的注意，有很大的研究潜力。
4 计算机辅助设计的中药单体筛选
计算机药理学是整合化学、医学、生物学等数据，开发计算模拟方法及建立模型预测药理学性质的一门交叉学科。利用已知信息，通过计算药理学研究筛选中药中的先导化合物，对中药新药研发是一条有效的新途径。
一般来说，中药单体作用于机体不同途径，靶点也就越多。计算机辅助药物设计在中药作用靶点研究中的应用包括基于结构的药物设计、基于配体的药物设计、高通量虚拟筛选等技术，它利用分子对接方法、基于网络靶标、基于药效团模型进行筛选。采用计算机辅助设计技术可以从中药单体中快速筛选出AD关键治疗靶酶的天然配体，为新型AD治疗药物的研发提供先导化合物，并有助于揭示药物分子与AD关键靶酶相互作用的分子机制。
5 结 语
无论从天然药物的开发到提取中药有效成分的研究都有很大进展。既往新药开发基本是基于“一药物、一靶点、一疾病”的理念，但随后的实践证明高特异性的单靶标药物临床疗效并不尽如人意。系统生物学研究表明人体内各条信号传导通路组成关系复杂的信号传导通路，阻断其中一个点或者改变一条途径都会引起后续的一系列瀑布效应，或者引起其他通路反馈性激活或抑制，因此单一靶标的阻断是不够的。针对单一靶点发现的活性化合物，也存在着临床疗效不佳或不良作用多等问题。实验室和临床研究表明“多组分、多靶标”药物疗效均超过单一靶标药物疗效总和。中药单体药效发挥的多系统性、多靶点性影响了单体深入研究及评价，但这也是它独特优势，有很大发展研究空间。
在寻找治疗AD的有效单体药物研究中，依据传统中医药理论指导，结合现代中药药理研究成果和AD有关基础研究进展，结合运用最新理论成果和研究技术，选择AD有关的病理环节，开发出疗效显着的中药单体制剂，将为防治老年痴呆药物的开发创造新的局面。
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