王 凤,杜文婷,刘 萍,章怡祎
H型高血压发病机制及诊疗进展
王 凤1,杜文婷2,刘 萍2,章怡祎2
H型高血压;发病机制;治疗;研究进展
根据循证医学和临床研究数据,H型高血压是指伴有血浆同型半胱氨酸(homocy steine,Hcy)升高的原发性高血压,其中Hcy升高是指空腹血浆总Hcy浓度水平超过10μmo l/L,将此定义为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinaemia,HHcy)[1]。高血压病和高同型半胱氨酸血症间具有良好的协同作用,是脑卒中重要危险因素,可导致血管疾病的风险比达11.3[2]。另有研究表明Hcy每升高5μmol/L,脑卒中风险增加59%,而Hcy降低3μmo l/L可降低脑卒中风险约24%[3]。《美国卒中杂志》把HHcy作为脑卒中一级预防中潜在的可变危险因素[4]。在我国,H型高血压占高血压的75%(男性91%,女性60%)[5]。正是由于H型高血压对脑卒中防治的特殊性,所以降低Hcy,降低血压,预防卒中,成为中外学者研究的热点。目前较常采用的方法之一就是在服用西药降压的基础上,补充叶酸片、维生素B片和依那普利叶酸片等,降低HHcy,降低血压的同时,是否能够降低卒中的发生率,仍存在争议。
中医从整体观念,辨证论治出发,为H型高血压病的防治及卒中的治疗及预防提供了新的可借鉴方法。本研究拟从Hcy的生成代谢、H型高血压的可能发病机制、中西医诊疗进展等方面进行阐释。以期对防治H型高血压病和预防卒中提供新的理论依据。
1 Hcy的生成代谢
Hcy是DeVgneaud在1932年发现,是人类不能从食物中直接获得的一种含硫氨基酸,是蛋氨酸在脱甲基代谢过程中的中间产物,具有细胞毒性。血浆Hcy存在氧化型和还原型两种形式,和可重新分布的两种状态:结合型和游离型,所以常规测定的是血浆中总Hcy。它受遗传、年龄、性别、饮食习惯、营养、疾病、药物等因素影响。在国外,Hcy的正常水平为(5~15) μmo l/L,理想水平为10μmol/L以下,根据血浆Hcy数值不同,将HHcy分为轻度(16μmo l/L~30μmo l/L)、中度(31μmol/L~100μmol/L)及重度(>100μmol/L)三种类型。在我国,鉴于Hcy与高血压及卒中的关系,中国高血压病防治指南2010年修订版规定,空腹血浆总Hcy>10μmo l/L为HHcy的诊断标准[6]。
Hcy的代谢途径主要有有以下几种:①重甲基化途径。四氢叶酸经5,10-甲烯四氢叶酸还原酶(methylenetetra-hydrofo late reductase,MTHFR)催化,产生N5-甲基四氢叶酸,N5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体,在叶酸和维生素B12的辅助下,同时需要甲硫氨酸合成酶(MS)的催化,Hcy重新甲基化再合成甲硫氨酸。②甲基化的替代途径。在肝细胞内完成,甜菜碱作为甲基供体,在甜菜碱-Hcy甲基转移酶催化下,生成甲硫氨酸。③转硫途径。在维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶催化下,与丝氨酸缩合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下进一步裂解为半胱氨酸、胱氨酸、α酮丁酸、硫酸和水,这些产物可合成蛋白质、谷胱甘肽,或进入三羧酸循环氧化供能。④释放到细胞外液。⑤在重金属离子(Fe3+或Ca2+)存在下,Hcy自身氧化。
2 H型高血压病的可能发病机制
关于H型高血压病的确切发病机制,目前研究尚不清楚,可能的机制有:①HHcy通过氧化应激反应产生大量自由基,刺激血管壁,造成内皮细胞受损,使内皮源性NO、内皮素(ET)等舒张血管的物质合成减少,血管扩张性降低,血管硬化,造成血压增高[7]。②免疫炎症机制。在高血压病程中炎症因子可直接参与局部和系统性的炎症反应[8],这些炎症因子对血管内皮细胞造成损伤,使血管对内皮依赖性舒血管物质的反应性减弱,导致血管阻力加大,从而加重动脉血管损伤,加速动脉硬化,促使血压升高。胡兆霆等[9]研究证实,高Hcy及炎症因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)纤维蛋白原(FIB)等水平与颈动脉损害有关,而颈动脉损害与中风密切相关,Hcy的升高为可变性因素。③血栓前状态(p rothrombotic state,PTS),是指先天或获得性原因使血液处于极易凝结的病理状态,即机体可能发生血栓形成的状态。主要是在凝血功能的紊乱、血管内皮细胞的损伤、血液流变学和血小板改变等共同作用下,引起止血、凝血与纤溶系统失衡,利于血栓形成的病理状态[10]。该病理状态的发生发展可贯穿于疾病始终,目前测量指标相对较多,如血栓调节蛋白(thrombomodu lin,TM),组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type p lasminogen ac tiva tor,t-PA),血栓素B2(TXB2)、内皮素-1(ET-1)等[11]。陈默野等[12]研究受试者血浆血管性血友病因子(vWF)、血小板α颗粒膜蛋白(GMP-140)、组织型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)和纤维蛋白原(FIB),表明H型高血压患者具有更高的血栓形成风险,此时易诱发血栓形成,而降低动脉弹性,使动脉硬化,导致血压升高。④亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)C677T基因突变。MTHFR在体内是主要催化5,10-亚甲基四氢叶酸到5-亚甲基四氢叶酸的还原反应,受体内叶酸水平、Hcy水平的调节。项青云等[13]研究6城市480例患者服用不同剂量的叶酸,证实轻中度高血压病患者中MTHFR C677T的基因型对叶酸的疗效具有一定的作用。可见MTHFR是Hcy和叶酸代谢过程中的关键酶。目前发现MTH-FR基因有14个突变位点, C677T是比较常见的突变位点。有研究表明在体内摄入叶酸过低时,MTHFR C677T基因突变,会导致血浆Hcy升高[14],高Hcy血症通过损伤血管内皮,诱发免疫炎症反应等上述机制,造成血管顺应性下降,最终使得血压升高。以上机制最终促进动脉粥样硬化的发生,进而导致脑卒中的发生。
3 H型高血压的诊疗进展
3.1 H型高血压的西医诊疗进展 西医对H型高血压治疗目前多采用在降压治疗基础上补充叶酸[15],能够使同型半胱氨酸下降超过20%,进而使脑卒中风险显着下降25%[16]。根据Hcy的生成代谢需要,加用维生素B12、维生素B6[17]药物,取得了良好疗效。虽然大多数药物效果较好,但长期服用容易造成以心血管、肝肾、神经系统等为主的损害,出现糖、脂、尿酸代谢紊乱等不良反应[18]。我国学者创新研制成功的依那普利叶酸片在大量临床实践中得到了肯定疗效。陈光亮等[19]研究表明,依那普利叶酸片是体现多重危险因素(高血压、高同型半胱氨酸、低叶酸)综合防治的复方创新药物,已经获得国家食品药品监督管理局批准上市,补充叶酸可以显着降低脑卒中发生风险,降压的同时降低同型半胱氨酸是预防脑卒中的最佳策略。李建平等[5]从疗效和安全性着手,证实依那普利叶酸片用于轻、中度原发性高血压病患者降压,降低同型半胱氨酸安全、有效。国外学者VITATOPS研究表明[20],复合维生素组和安慰剂组在降低脑卒中再发和不良反应发生率方面没有差别。没有观察到补充叶酸,能降低卒中风险,尤其在脑卒中二级预防中。Krista等[21]在一项随机双盲大样本人群干预实验中证实,MTHFR基因型CC型个体与TT型个体相比,在补充叶酸前后,其血浆叶酸含量更低而Hcy浓度更高(P<0.001),这种变化与补充叶酸的剂量大小没有关系。综合以上结果,目前西医疗效也是有待进一步研究和提高。
3.2 H型高血压的中医诊疗进展 中医学中没有H型高血压这一病名,其归属于眩晕、头痛、中风、风眩等病证门类中。其病位在络脉和脑窍,和脾失健运、痰浊内生,肾失开阖、聚湿成痰成瘀,痰瘀交阻日久导致肝肾阴虚、肝阳上亢皆有关系。脾主升,主运化,胃主降,主受纳,脾胃为后天之本,气血生化之源。若脾胃素弱,或嗜酒肥甘、饥饱无常,或七情所伤,或劳逸失度等,损及脾胃,健运失职,导致水谷不化精微,气血运行失调,聚湿成痰,痰湿中阻,阻滞气机,清阳不升,浊阴不降,上蒙脑窍。肾为先天之本,其功能失调则开阖失司,引起水液代谢紊乱,水湿聚而成痰,痰浊阻滞气血运行,形成瘀血,瘀阻脉络。因此,脾失健运、肾失开阖是其基本病因,痰瘀交阻是其病机关键。《素问》中有“因于湿,首如裹”,元代朱丹溪指出无痰则不作眩等理论,可见痰瘀贯穿于H型高血压病病程的始终。以西医观点探寻痰瘀本质,或许是高Hcy血症等因素,通过损伤血管内皮,引起免疫炎症反应,诱发血栓形成等产生系列级联生物学效应,引起动脉硬化,最终形成高血压、脑卒中。
对于相关的中医证型研究,临床参照《中药新药临床研究指导原则》(2002版),分为肝火亢盛、阴虚阳亢、痰湿壅盛、阴阳两虚4个证型[22]。而有从痰、从瘀、从虚论治的不同,经临床验证都是治疗H型高血压病的有效措施。庞英华[23]认为痰浊是高Hcy血症的主要病理因素,以半夏白术天麻汤加减治疗H型高血压,能增强降压疗效,在降低血浆Hcy浓度的同时,改善患者症状。王强等[24]采用天麻钩藤饮联合福辛普利,治疗H型高血压阴虚阳亢证患者,结果表明二者在降低血浆Hcy水平方面没有差异,但是中药复方组在降压和改善患者临床症状方面,优于西药组。现代药理学研究证实,中成药逐瘀通脉胶囊具有降低血液黏度、纤维蛋白原和血脂的作用,抑制血小板聚集,改变血液流变学指标,降低毛细血管的通透性等诸多功效[25]。杨许慧等[26]采用在基础降压和口服叶酸基础上,给予逐瘀通脉胶囊佐治,证实逐瘀通脉胶囊能改善H型高血压患者血栓前状态。
4 结 语
中药复方配伍应用西药,可有效降低血压水平,降低血浆Hcy,改善患者自觉症状,预防相关的并发症,提高生活质量,发挥全身调节作用。从长期治疗用药考虑,使用中药复方,毒副反应较小,配伍应用西药,可以提高临床疗效有望成为今后H型高血压临床研究的方向,同时也为中医药治疗H型高血压,预防脑卒中提供理论依据。
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R544 R256.2
:A
10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.015
1672-1349(2015)07-0906-03
2014-05-10)
(本文编辑王雅洁)
上海市科学技术委员会实验动物研究资助项目(No. 12140902602);上海市优秀学术带头人计划(No.12XD 1404700)
1.上海中医药大学在读博士研究生(上海200032);2.上海中医药大学附属龙华医院
刘萍;E-mail:phenix-wang@126.com
