王齐国，葛振嵘，李 岚，姜述斌
新疆医科大学中医医院(乌鲁木齐 830000)
替罗非班致血小板减少症39例危险因素分析
王齐国，葛振嵘，李岚，姜述斌
新疆医科大学中医医院(乌鲁木齐 830000)
摘要：目的探讨替罗非班相关血小板减少症发生的影响因素，为安全使用替罗非班提供参考。方法分析2008年5月—2015年7月住院应用盐酸替罗非班治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征病人937例，观察入选病人的一般资料、慢性疾病合并状况、血常规、血脂、肾功能等，在应用盐酸替罗非班后复测血常规，了解有无血小板减少症发生，并对危险因素进行分析。结果937例中发生替罗非班相关血小板减少症39例，发生率为4.16%；其中轻度、中度和重度血小板减少症病人分别为28例(2.99%)、8例(0.85%)和3例(0.32%)。血小板减少组与未减少组比较，年龄、超敏C反应蛋白、用药前血小板、左室射血分数等指标差异有统计学意义(P<0.05)。结论替罗非班所致血小板减少症在临床时有发生，以轻中度为主；在替罗非班应用过程中要考虑病人的年龄、心功能以及基础血小板水平，防止血小板减少症的发生。
关键词：血小板减少症；替罗非班；危险因素；超敏C反应蛋白；左室射血分数
血小板的活化和聚集在非ST段抬高型急性冠脉综合征(non ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)中起着重要的作用，充分的抗血小板治疗是NSTE-ACS治疗策略中的重要部分。替罗非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，能通过抑制血小板聚集而具有强的抗栓作用，是临床一线常用的抗血小板药物。替罗非班在非ST段抬高型ACS的治疗中显示出了非常明显的疗效，但随着临床应用的增多，替罗非班的不良反应也越来越受到关注，其中血小板减少症是相对较常见的不良反应之一。之前的临床研究提示替罗非班相关血小板减少症的发生率约为1.5%[1]。在PRISM、RESTORE研究和PRISM-PLUS研究中，盐酸替罗非班相关血小板减少症的发生率分别为0.4%、1.1%和1.9%，表明应用替罗非班虽有血小板减少症的风险，但总体发生率较低[2-4]。本研究观察替罗非班导致的血小板减少症的发生率，评估相关危险因素，为安全应用替罗非班，减少药物相关不良反应的发生提供参考。
1资料与方法
1.1病例选择2008年5月—2015年7月就诊于新疆医科大学中医医院，住院期间应用替罗非班的NSTE-ACS病人。排除标准：①基础血小板计数低于正常；②有消化道出血、颅内出血等活动性出血的病人；③严重的血液系统疾病；④阿司匹林或肝素所致血小板减少；⑤高血压控制欠佳，收缩压≥180 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg。
1.2资料收集记录所有入选对象的基本资料，包括性别、族别、年龄、体重指数(BMI)、吸烟状况、其他慢性疾病合并状况等。所有病人在应用替罗非班后根据病情需要，分别间隔2 h～6 h多次复查血常规，以了解有无血小板的变化情况。替罗非班应用24 h内，血小板计数小于100×109/L定义为血小板减少症，其中小于100×109/L定义为轻度血小板减少症，小于50×109/L定义为重度血小板减少症，小于20×109/L定义为极重度血小板减少症。
2结果
2.1病例基本情况共纳入病人937例，其中男601例，女336例；年龄 30岁～86岁；汉族259例，维吾尔族362例，哈萨克族223例，回族82例，其他民族11例。所有入选病人均按指南给予药物治疗。替罗非班(欣维宁，武汉远大制药) 首先以0.4 μg/(kg·min)的负荷剂量静脉泵入30 min，之后以0.1 μg/(kg·min)的维持剂量静脉泵入48 h。
2.2血小板减少影响因素分析937例中发生血小板减少症病人为39例，发生率为4.16%；其中轻度、中度和重度血小板减少症病人分别为28例(2.99%)、8例(0.85%)和3例(0.32%)。血小板减少症组与未减少组比较，年龄、超敏C反应蛋白、用药前血小板、左室射血分数(LVEF)等4项指标差异有统计学意义(P<0.05)；较高的BMI指数和2型糖尿病也会增加血小板减少症的发生，但差异无统计学意义(P>0.05)；性别、高血压病等因素在两组差异无统计学意义；对入选病人以民族分组，各民族间用药后血小板降低差异无统计学意义。详见表1和图1。
表1 两组主要观察指标比较
图1 不同民族、年龄血小板减少分布图
3讨论
替罗非班为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，它是目前临床上最直接有效的抗血小板药物。替罗非班给药后达峰时间<30 min，半衰期为1.5 h～2 h，多通过肾脏和胆道清除。血小板减少症是替罗非班的不良反应之一，多数发生在给药后24 h 内，一般停药后平均2 d～3 d血小板可恢复正常[5]。替罗非班致血小板减少症的发生机制可能为机体自身免疫反应，替罗非班与血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体结合后可诱导其构象发生改变，形成新的抗原决定簇，被循环血液中的抗体识别后，导致血小板被清除，诱发血小板减少症[6]。本研究中替罗非班所致血小板减少症发生率为4.16%，其中轻度、中度和重度血小板减少症发生率为发生率分别为2.99%、0.85%和0.32%。与文献报道比较。本研究血小板减少症发生率较高，但多为轻度血小板减少症；在实际治疗中，降低药物剂量或停药后血小板多恢复，且由此引起的大的出血事件也很少。国内外的临床调查发现血小板减少症与年龄、心功能、低血小板计及数脑卒中病史等有关[7-8]。本研究发现高龄、较高的超敏C反应蛋白、用药前低血小板计数、低左室射血分数与替罗非班相关的血小板减少症有关，基本与文献报道一致。肾功能不全是增加替罗非班不良反应的原因之一，文献报道肌酐清除率下降可以增加出血事件和血小板减少症的发生[9]；但在临床诊疗中由于对肾功能不全的病人用药会做相应的调整，各种不良反应通常控制在可以接受的范围之内[10]。本研究没有发现肌酐和尿素氮与血小板减少症有关，但不能完全排除肾功能不全和血小板减少症之间的相关性。
急性冠脉综合征是与炎症相关的疾病，超敏C反应蛋白是反映炎症的指标之一，体内较高的炎症水平会激活和诱导血小板聚集，从而增加血栓事件的发生，但尚无超敏C反应蛋白与血小板减少症有关的文献报道；本研究发现血小板减少症组有较高的超敏C反应蛋白水平，推测超敏C反应蛋白高的病人血栓事件相对严重，故可能会加强抗栓治疗的强度，包括多药联合肝素抗栓治疗，在一定程度上增加了血小板减少症的几率。另外，本研究由于地域因素，入选的病人中维吾尔族、哈萨克族和回族病人比例较高，但没有发现血小板减少症与种族有关。
总之，替罗非班在临床应用中安全性相对较高，血小板减少症发生率较低，以轻中度为主；年龄和心功能是血小板减少症常见的危险因素，对于基础血小板较低和需多药联合抗栓治疗时要加强血小板检测，防止重症血小板减少的发生。
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(本文编辑郭怀印)
Risk Factors of Thrombocytopenia Associated with Tirofiban：an Analysis of 39 Cases
Wang Qiguo，Ge Zhenrong，Li Lan，Jiang Subin
Traditional Chinese Medical Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China
Abstract：ObjectiveTo explore the incidence and risk factors of thrombocytopenia induced by tirofiban and to provide information in clinical practice.MethodsThe patients diagnosed as non ST-elevation acute coronary syndrome(ACS) and treated with tirofiban were enrolled in the study from May 2008 to July 2015.The data of general information，chronic disease，routine blood test，lipid，renal function were collected and analysis.The incidence and risk factors of thrombocytopenia were assessment and analysis.ResultsTirofiban associated thrombocytopenia was identified in 39 cases，the total rate was 4.16%.With mild，moderate and severe thrombocytopenia patients with 28 cases，8 cases and 3 cases respectively，the incidence was 2.99%，0.85% and 0.32% respectively.Compared with no thrombocytopenia patients，hypersensitive C-reactive protein，platelet counts before prescription，left ventricular ejection fraction (LVEF) were selected as risk factors of thrombocytopenia associated with tirofiban (P<0.05).ConclusionIt is a relatively common complication of thrombocytopenia induced by tirofiban，and in most cases mainly with mild-to-moderate thrombocytopenia.The age，heart function and basic level of platelet should be considerable in order to reduce the thrombocytopenia during the prescription of tirofiban.
Key words：thrombocytopenia；tirofiban；risk factors；hypersensitive C-reactive protein；left ventricular ejection fraction
(收稿日期：2015-12-26)
Corresponding Author：Jiang Subin
中图分类号：R554R259
文献标识码：A
doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.007
文章编号：1672-1349(2016)09-0949-03
通讯作者：姜述斌，E-mail：13565852840@139.com
