消瘀降脂胶囊治疗高脂血症(血瘀痰阻证)的Ⅲ期临床试验

顾会芬，李瑞霞，张　杰



消瘀降脂胶囊治疗高脂血症(血瘀痰阻证)的Ⅲ期临床试验

顾会芬1，李瑞霞2，张杰2

目的综合评价消瘀降脂胶囊治疗高脂血症(血瘀痰阻证)的有效性与安全性。方法选择符合高脂血症(血瘀痰阻证)诊断的480例病人，采用随机、双盲、多中心、阳性药对照及非劣性试验设计，进行对照组脂必妥胶囊(5粒/次)和试验组消瘀降脂胶囊(5粒/次)用药比较，历时8周的双盲治疗期后，观察两组治疗前后血脂各指标的变化、中医证候的改变、用药前后安全性指标的变化。结果消瘀降脂胶囊对高脂血症(血瘀痰阻证)疾病的疗效：治疗组(n=338)愈显率为47.34%，总有效率为72.19%；对照组(n=113)愈显率为38.05%，总有效率为63.72%。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。非劣性检验：用药后8周以15%为非劣标准，两组非劣性检验均合格。结论消瘀降脂胶囊Ⅲ期临床试验结果表明，消瘀降脂胶囊治疗高脂血症(血瘀痰阻证)具有安全性及有效性。

高脂血症；血瘀痰阻证；瘀降脂胶囊；Ⅲ期临床试验；血脂

消瘀降脂胶囊是上海海天医药科技开发有限公司开发申报的5类中药新药。根据国家药品食品监督管理局2003L019181号批文、《中药新药临床研究指导原则》(2002)[1]，在消瘀降脂胶囊Ⅱ期临床研究[2]结论的基础上，中国中医研究院广安门医院、中国中医研究院西苑医院、广西中医学院第一附属医院、天津中医学院第二附属医院、山东中医药大学附属医院、江西中医学院附属医院、贵州中医学院第一附属医院和湖南中医学院第一附属医院共8所单位，对消瘀降脂胶囊进行了Ⅲ期临床研究，现报道如下。

1　资料与方法

1.1病例来源2004年11月—2005年3月，中国中医研究院广安门医院、中国中医研究院西苑医院、广西中医学院第一附属医院、天津中医学院第二附属医院、山东中医药大学附属医院、贵州中医学院第一附属医院、湖南中医学院第一附属医院、江西中医学院附属医院八家医院门诊病人。

1.2纳入标准①符合高脂血症的西医诊断标准，且总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)提高10%，或三酰甘油(TG)提高20%，或高密度脂蛋白下降10%，即胆固醇≥6.29 mmol/L或LDL-C≥4.01 mmol/L，或TG≥2.04 mmol/L，或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤0.81 mmol/L。②原发性高脂血症。③中医辨证为血瘀痰阻证病人。④年龄在30岁～65岁。⑤虽然服用调脂药物，但已停药2周以上，且血脂水平仍符合纳入标准。⑥3个月内未使用过对肝、肾功能有影响的药物。⑦知情同意并签署知情同意书。

1.3排除标准①不符合上述西医诊断和中医辨证标准者。②继发性高脂血症，即因肾病综合征、甲状腺机能减退、痛风、急性或慢性肝胆疾病、糖尿病等所致的高脂血症。③由药物(吩噻嗪类、β-阻滞剂，肾上腺皮质类固醇及某些避孕药等)引起的高脂血症及纯合子型高胆固醇症病人。④半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或重大手术后病人。⑤正在使用肝素、甲状腺素治疗药和其他影响血脂代谢药物的病人以及近2周曾采用其他降血脂措施的病人。⑥有严重心、肝、肾和血液系统等原发疾病，精神病病人。肝功能超过正常值高限的1.5倍(ALT>60 U/L)，肾功超过正常值高限的20%(Cr>160 μmol/L)，不予纳入。⑦过敏体质者(对两种或两种以上药物、食物、花粉等过敏的受试者)、已知对本药组成成分过敏者。⑧妊娠或准备妊娠的妇女。⑨1个月内参加过其他临床试验者。

1.4方法

1.4.1试验设计本试验为多中心试验，在8所医院同时进行。采用分层、分段随机、双盲、阳性药对照、非劣性的方法。样本量确定：本次Ⅲ期临床试验的例数共为480例，运用SAS6.12统计软件，按参加单位的病例分配数及随机比例生成随机数字分组表，按照3∶1的比例随机分为治疗组(360例)与对照组(120例)。

1.4.2治疗方法治疗组给予消瘀降脂胶囊，5粒/次，2次/日。对照组给予脂必妥胶囊，5粒/次，2次/日。试验药品的模拟药的形状、外观、颜色均与试验药相同。

1.5观察指标

1.5.1主要指标试验开始前、第4周及结束后各检查1次TC、TG、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)、HDL-C、总胆固醇-高密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇[(TC-HDL-C)/HDL-C]含量；试验开始前及结束后各测定1次载脂蛋白AI(ApoAI)、载脂蛋白B(ApoB)。

1.5.2次要指标试验开始前、第4周及结束后各检查1次临床相关症状和体征。

1.6疗效判定标准

1.6.1高脂血症疗效参照《中药新药治疗高脂血症的临床研究指导原则》(2002年版)制定。临床控制：治疗后血脂检测恢复正常。显效：治疗后血脂检测达到以下任何一项者：LDL-C或TC下降≥20%，TG下降≥40%；HDL-C上升≥0.26 mmol/L(10 mg/dL)。有效：治疗后血脂检测达到以下任何一项者：LDL-C或TC下降≥10%但<20%，TG下降≥20%但<40%，HDL-C上升≥0.104 mmol/L(4 mg/dL)但<0.26 mmol/L(10 mg/dL)。无效：治疗后血脂指标无明显改善或改善达不到有效标准者。

1.6.2中医证候疗效临床控制：临床症状、体征积分改善≥90%；显效：临床症状、体征积分改善≥70%且<90%；有效：临床症状、体征积分改善≥30%且<70%；无效：临床症状、体征积分改善<30%[3]。

1.7统计学处理选用所有符合试验方案、依从性好(实际服药量占应用药量的80%～120%)、完成临床试验观察表(CRF)规定填写内容的病例(符合方案者，PP) 、试验期间未服禁止药物，对其主要药效指标和综合性指标分析；选用所有经随机化入组并服用一次以上药物的病例(意愿用药者，ITT)，对其不良反应进行统计分析。

2　结　果

2.1一般资料本试验共入选480例，治疗组360例，年龄30岁～65岁(51.337岁±9.328岁)，病程3个月～174个月(26.303 d±26.041 d)；对照组120例，年龄31岁～65岁(51.748岁±9.086岁)，病程6个月～120个月(23.443 d±19.269 d)。两组病例的性别、年龄差异无统计学意义。

2.2两组血脂指标检测结果

2.2.1两组TC、TG比较(见表1)治疗组TC、TG下降优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

表1　两组TC、TG比较(±s) 　 mmol/L

2.2.2两组HDL-C比较治疗后，治疗组HDL-C升高(0.237±0.393)mmol/L(n=15)，对照组HDL-C升高(0.251±0.445)mmol/L(n=8)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.3两组LDL-C比较治疗后，治疗组LDL-C下降(1.037±0.833)mmol/L(n=139)，对照组下降(0.937±0.783)mmol/L(n=42)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.4两组VLDL比较治疗8周变化值：治疗组下降(0.205±0.948)mmol/L(n=244)；对照组下降(0.220±0.641)mmol/L(n=84)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3高脂血症总疗效分析用药8周时治疗组(n=338)愈显率为47.34%，总有效率为72.19%；对照组(n=113)愈显率为38.05%，总有效率为63.72%。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。总疗效ITT分析：用药8周治疗组(n=350)愈显率为47.14%，总有效率为72.00%；对照组(n=115)愈显率为38.26%，总有效率为63.48%。两组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4中医证候总疗效分析用药8周时中医证候总疗效分析：治疗组(n=338)愈显率为47.34%，总有效率为89.94%；对照组(n=113)愈显率为36.28%，总有效率为84.96%。治疗组愈显率、总有效率优于对照组(P<0.05)。总疗效ITT分析：中医证候8周治疗组(n=350)愈显率为45.71%，总有效率为88.57%；对照组(n=115)愈显率为35.65%，总有效率为83.48%。治疗组优于对照组(P<0.05)。

2.5安全性分析血常规检查指标正常转异常：白细胞(WBC)计数治疗组2例，对照组2例；红细胞(RBC)计数治疗组2例，对照组3例；血红蛋白(Hb)治疗组1例，对照组1例；血小板计数(PLT)治疗组1例，对照组2例。未出现与试验药物有关的血常规异常，亦未出现用药前异常、用药后加重的病例。血生化检查正常转异常：谷丙转氨酶(ALT) 治疗组4例，对照组4例，经研究者判定，与药物的关系可疑。未出现用药前异常，用药后加重病例。心电图检查正常转异常：治疗组3例，对照组3例，经过研究者判断与试验药物无关，未出现用药前异常，用药后加重病例。尿常规检查正常转异常：尿白细胞治疗组1例，经过研究者判断与试验药物无关。未出现用药前异常、用药后异常加重病例。两组共有5例不良反应发生。其中治疗组3例，分别是恶心1例，胃痛2例；对照组2例，恶心1例，呕吐1例。研究者判断不良事件与试验药物关系可疑或可能相关[4]。

3　讨　论

消瘀降脂胶囊以丹参、山楂为主要成分，具有活血化瘀，祛痰泻浊、消积降脂作用。基础实验研究已表明：消瘀降脂胶囊可以明显降低高脂血症兔血清中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及三酰甘油水平[5]。也有研究发现：丹参、山楂及其各自联合配伍用药具有降低血脂的作用[6-7]，研究表明山楂降低总胆固醇和三酰甘油的作用途径可能是通过抑制脂肪酸合成酶(FAS)和3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)的基因表达有关[8]。

在Ⅱ期临床试验中，已完成了消瘀降脂胶囊与安慰剂的优效性试验比较[2]。此次Ⅲ期临床试验，是在前期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性(或安全性)。

试验应选取活性成分已知，临床效果明确的阳性药物作为对照，原则上应选择与受试药有相同结构、相同药理作用、相同作用机制、相同剂型、相同给药途径的已在国内上市的同一类药物[9]，以证明受试药和对照药之间的差别(优效性)，或两药之间的非劣效性或等效性。本次试验选取脂必妥胶囊作为阳性对照药物，其是国家药监局新近批准上市，目前临床治疗高脂血症的公认有效药物[10]。

本试验选取2004年11月—2005年3月8所医院确诊且符合本试验观察与治疗的病人480例，样本量足够进行随机化盲法对照试验，结果可靠性强。基于Ⅰ、Ⅱ期临床研究前提，Ⅲ期临床试验结果表明：消瘀降脂胶囊在治疗高脂血症(血瘀痰阻证)可以明显降低病人血中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白，效果与阳性药物脂必妥胶囊相当，在非劣行检验上合格，安全有效，不良反应较少。推荐剂量为5粒/次，2次/日，推荐疗程为8周。

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(本文编辑郭怀印)

1.浙江省桐乡市妇幼保健院(浙江桐乡 314500)，E-mail：314500hehehahaly@163.com；2.上海海天医药科技开发有限公司

R589.2R289.5

B

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．026

1672-1349(2016)16-1903-03

2016-03-16)