王璐玲，张晓峰
中西医治疗动脉粥样硬化作用机制的研究进展
王璐玲，张晓峰
动脉粥样硬化(AS)是一种多种复杂因素作用于血管壁导致内皮损伤后的一系列进展性病理变化过程，是造成缺血性心脑血管病的主要病理基础。近年来，AS的发病率在我国呈明显的上升趋势，本病已经成为国内的一个研究热点。本文综述了动脉粥样硬化的发生机制及治疗药物新进展。
动脉粥样硬化；作用机制；中西医结合；心血管疾病
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是发达国家和许多发展中国家引起病人死亡的原因之一，虽然现在已经将各种类型的药物和疗法用于治疗动脉粥样硬化，但其仍然是引起病人死亡率主要原因。从现代医学角度出发，AS的病因尚未完全确定，AS指数与肥胖、高血压、同型半胱氨酸、尿酸及血脂参数呈一定相关性，能够更加准确地评估血脂代谢综合征发生的危险度[1]。
1 动脉粥样硬化的发病机制
动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)是引起心脑血管事件的常见疾病，AS是一种脂质代谢与炎症性血管病变[2]。巨噬细胞在动脉粥样硬化免疫应答中发挥着重要作用，巨噬细胞是泡沫细胞的主要来源，也是动脉粥样硬化病变的标志。因此，巨噬细胞在动脉粥样硬化的病理生理中的作用越来越被重视[3]。现代医学认为巨噬细胞、平滑肌细胞(SMC)和血管内皮细胞对动脉粥样硬化的形成和发展起着关键的作用，随着血管内皮细胞中巨噬细胞凋亡以及其功能缺陷，将会促进斑块坏死和不稳定性，这会引起血栓和心血管疾病的发生[4]。巨噬细胞自噬是由溶酶体系统降解胞内受损、变性及衰老的蛋白质与细胞器的过程，基础水平的自噬可保护细胞免受环境刺激影响，对于控制动脉粥样硬化进程具有重要意义，反之过度自噬则导致细胞死亡，斑块失稳[5]。然而，研究表明巨噬细胞自噬现象(autophagy)对人体起着保护作用，这可以将多余胆固醇排除。这为临床提供了一个新的治疗方向[6-7]。刘雪琴等[8]研究得出通过阻断巨噬细胞上的Kvl.3通道可以促进巨噬细胞向着具有抗炎作用的M2型巨噬细胞分化。
CD40/CD40L是炎症免疫反应的枢纽，参与动脉粥样硬化的发生、发展乃至斑块破裂的全过程[9]。原发性高血压病人动态动脉硬化指数与颈动脉粥样硬化关系密切[10]。实验研究提示，尿酸影响血管壁细胞和基质，作用机制较为复杂，涉及炎症反应、氧化应激、免疫调节等方面[11]。类风湿关节炎病人血尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和病程与动脉粥样硬化的发生率相关[12]。炎性反应参与了2型糖尿病病人颈动脉粥样硬化的发病过程，血清炎性因子水平可以在一定程度上反映糖尿病病人的颈动脉粥样硬化程度[13]。血清hs-CRP含量与糖尿病颈动脉粥样硬化的发生有一定相关性，合并颈动脉粥样硬化尤其是伴有颈动脉斑块病人的血清hs-CRP异常率显着高于无颈动脉病变病人，高血压对血清hs-CRP与颈动脉粥样硬化之间的相关性可能产生影响[14]。
基因方面，对氧磷酶(PON)基因簇包含3个相邻的基因，即PON1、PON2和PON3。在生理条件下，他们的行为使多不饱和脂肪酸的代谢产物和同型半胱氨酸内酯等化合物，通过净化氧化低密度脂蛋白和同型半胱氨酸硫内酯，防止动脉粥样硬化和冠状动脉疾病，已通过体外和体内实验证据证明。总之，无论是以前的结果和正在进行的研究提供的证据，使PON集群治疗动脉粥样硬化的潜在目标[15]。microRNA参与调控动脉粥样硬化发生、发展过程中各个环节的炎性细胞(包括血管内皮细胞和单核/巨噬细胞)的发育、分化及其功能的执行[16]。
2 西医对本病的治疗
西药类药物主要包括调脂药、抗血小板药、扩张血管药、抗凝药等。在对稳定、逆转AS斑块的研究进程中，他汀类药物无疑起到举足轻重的作用[17]。袁璟等[18]认为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)不是他汀类药物治疗AS的唯一靶标，炎症标记物hs-CRP也是他汀治疗的重要靶标。吡格列酮和辛伐他汀可以抑制炎症反应、调节血脂，抑制CD40-CD40L信号通路抑制动脉粥样硬化的形成。因此，格列酮与辛伐他汀联合应用具有协同效应[19]。辛伐他汀和伊伐布雷定明显抑制家兔主动脉内膜增生和氧化应激导致高脂血症[20]。研究结果显示，替米沙坦显着增高原发性高血压病人血清脂联素水平，抑制颈动脉粥样硬化的进展[21]。司巧梅等[22]研究显示阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性大动脉粥样硬化性脑梗死的疗效显着。立普妥联合阿司匹林治疗能明显缩小或稳定颈动脉粥样硬化斑块，显着降低Hcy及hs-CRP水平[23]。
纳米技术与磁共振成像允许在冠状动脉或颈动脉斑块的血管成像，纳米颗粒悬浮液用输液导管或植入型给药是一种新的和潜在的更有效的选择治疗方法[24]。
此外，高密度脂蛋白的保护作用的额外支持来自动物模型和药物试验。载脂蛋白A-I表达在动脉粥样硬化增加HDL水平的小鼠模型，减少斑块的形成和进展显着[25-26]。
颈动脉粥样硬化在老年病人中较常见，动脉硬化是缺血性脑血管病发病的基础。颈动脉供应脑部血流量占全脑总血流量的70%～80%。颈动脉粥样硬化指颈动脉壁内膜发生脂质的沉积，使内中膜增厚，形成斑块甚至溃疡，导致管腔狭窄[27]。研究发现糖尿病和不稳定颈动脉粥样硬化斑块是动脉粥样硬化性脑梗死复发的独立危险因素[28]。在众多脑血管疾病的危险因素中，颈动脉病变尤其是颈动脉粥样硬化造成的颈动脉狭窄占据首要地位。彩色多普勒超声能够对颈动脉粥样硬化情况做出准确评价，对于缺血性脑血管病的预测具有重要临床意义[29]。
3 中医对本病的治疗
根据中医学理论，AS多见于中医“瘀血”“痰浊”的范畴。本病病在血脉，而根在脏腑，其主要病机可归纳为虚-痰-瘀-毒，五脏之虚，加之痰浊、血瘀、毒邪等实邪所致本虚标实之证[30]。现代中医理论多从痰、毒、瘀来解释AS的发病机制。从瘀证产生以及“瘀”与动脉粥样硬化炎症反应理论的相似性出发，活血通络-抑制炎症反应-抑制斑块形成并稳定斑块-活血通络是中药干预动脉硬化进展的思路[31]。在单味中药以活血、益气养阴、清热解毒类中药值得关注，中药复方中则以具有化痰祛瘀、益气活血等功效的复方研究颇多[32]。
3.1 活血药 活血药物在AS中的临床应用及动物实验研究在近10年来得到了广泛的关注，这可能与中药活血药具有活血化瘀、通络止痛的功效有关。王景尚等[33]通过综述活血化瘀中药干预动脉粥样硬化作用机制的研究进展，认为其作用机制主要有调节脂代谢、抗脂质过氧化、抑制血管平滑肌细胞增殖及迁移、抗炎、抗凝和保护血管内皮细胞等。胡金萍[34]观察在常规用他汀类药物治疗基础上加用活血化瘀中药对冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的影响，两组病人治疗后病情均有明显的改善。马杰等[35]从祛痰化瘀法治疗动脉粥样硬化的临床与实验研究，认为与痰浊的物质基础比较，血瘀证的发生往往在痰浊证之后，是属于AS的较晚阶段，也印证了中医久病皆瘀、瘀多夹痰的理论。胡建芳等[36]观察参七脉心通胶囊对颈动脉硬化并高脂血症病人的血脂、血清一氧化氮(NO)、血浆内皮素(ET)水平的影响，认为参七脉心通胶囊对高脂血症并颈动脉硬化病人的血管内皮功能有明显保护作用。张国英等[37]观察益气化痰活血法对高血压病气虚痰瘀证互结证病人颈动脉粥样硬化的影响，得出益气化痰活血法中药具有改善高血压病颈动脉粥样硬化的作用。王永刚等[38]采用丹黄通脉胶囊(由丹参、人参、葛根、三七粉，按3∶2∶1∶0.5的比例配伍)治疗颈动脉粥样硬化性狭窄，结果显示：丹黄通脉胶囊治疗6个月能够明显降低病人的血脂、高敏C反应蛋白和同型半胱氨酸水平。
3.2 化痰调脂药 赵华云等[39]观察山楂消脂胶囊对非急性期冠心病痰瘀证病人颈动脉内中膜厚度(IMT)和心脑血管事件发生率的影响，结果显示本药可能通过降低冠心病病人动脉斑块中的脂质含量，抗炎症反应，减轻颈动脉内中膜的厚度，从而稳定斑块，减少急性心脑血管事件的发生。贾爱明等[40]通过观察复方芪参降脂饮对颈动脉粥样硬化病人易损斑块稳定性的影响，按中医辨证分为痰湿阻滞证、瘀阻脉络证、浊毒内蕴证和肝肾亏虚证、气虚证5型。给予复方芪参降脂饮口服，疗程为6个月。检查各证型病人治疗前后颈动脉斑块内膜中层厚度、斑块面积、斑块积分及血脂、高敏C-反应蛋白变化。结果显示复方芪参降脂饮对稳定瘀血、浊毒、气虚证易损斑块效果明显。
倪小鸥等[41]通过观察搜风祛痰中药对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化不稳定斑块自噬相关蛋白beclin1和LC3的影响，结果表明搜风祛痰中药复方稳斑汤与西药阿托伐他汀钙片治疗AS的效果具有相同作用，搜风祛痰中药复方稳斑汤可以提高beclin 1与LC3的蛋白表达。张寒雪等[42]通过观察中药复合干预对冠心病阳虚血瘀证病人血浆同型半胱氨酸的影响，得出中药复合干预可以降低冠心病阳虚血瘀证病人血浆Hcy水平。张湜等[43]观察搜风祛痰中药复方稳斑汤对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化易损斑块Beclin-1和Bcl-2基因表达的影响，结论：搜风祛痰中药复方稳斑汤可能通过上调ApoE基因敲除小鼠AS易损斑块中Beclin-1和Bcl-2的基因表达而干预AS不稳定斑块的形成及破裂，具有良好的心血管保护作用。刘龙涛等[44]认为降脂红曲微粉具有肯定的调脂、抗动脉粥样硬化作用，与血脂康和洛伐他汀疗效相当，且安全性高。
3.3 清热药物及其他方法 中医理论认为炎症因子属于中医学中“毒”的范畴，所以中药在治疗AS中清热解毒药也成为一大类。周明学等[45]研究认为，虎杖提取物和大黄醇提物可明显降低ApoE基因敲除小鼠血清炎症标志物hs-CRP及sCD40L水平，其效果优于单纯活血或解毒组，但对过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)和核转录因子(NF-κB)的作用并不明显。黄连作为清热解毒的中药，具有很强的抗炎作用。黄连提取物对于血管炎症因子及炎症产物的作用主要通过动物实验得以体现。黄连及其提取物，特别是黄连素在临床中应用中效果显着。尤其是在西药副作用较大、病人耐药性产生的基础上，黄连及其提取物的合理应用对于治疗各种心血管疾病具有很大优势[46]。荷叶碱能够降低血脂异常及血清炎症，并减少血管壁炎症，这一作用可能与调控NF-κB有关；同时荷叶碱可能通过调控基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及金属蛋白酶组织抑制因子-2(TIMP-2)进一步影响动脉粥样硬化的发生发展[47]。常小荣等[48]认为隔药饼灸能通过激活AS兔主动脉内皮细胞PPAR-γ的蛋白表达，起到延迟AS斑块形成的作用。张文来等[49]认为针灸对改善颈动脉硬化及颈动脉血流状况有较好疗效，有助于减轻和防止缺血性脑血管病的发生和发展。李梦等[50]研究针刺对冠状动脉粥样硬化性心脏病模型大鼠血脂水平及CD40L、基质金属蛋白酶-9表达的影响，研究显示针刺预防和治疗均可明显改善冠状动脉粥样硬化性心脏病大鼠血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、HDL-C、LDL-C含量及冠状动脉组织CD40L、MMP-9蛋白表达，针刺对CD40L、MMP-9蛋白表达的调节作用可能是其治疗冠心病的主要机制之一。
总之，虽然从现代医学角度出发，AS的病因尚未完全确定，但中药治疗本病已经取得了长足的进步，相关的新药也在不断的开发，以期从靶向治疗方面取得新的突破。目前临床主要从痰浊、血瘀、毒邪三个方面用法来治疗和控制本病的发展，中医药治疗具有多靶点干预的优势，中医辨证论治AS有望在一定程度上稳定斑块，减少心脑血管事件的发生。总之，应该采用中医辨证与西医辨病相结合的诊断方法，建立统一分型标准，进行大样本前瞻性的研究，为中医治疗AS提供可信、有效的证据，使该病的中医治疗规范化。
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(本文编辑郭怀印)
上海市卫生局课题(No.20114057)
上海中医药大学附属上海市中医医院(上海 200071)
张晓峰，E-mail：xfzhang0387@sina.com
R543.5 R256.2
A
10.3969/j.issn.1672-1349.2017.07.014
1672-1349(2017)07-0816-04
2016-11-06)
引用信息：王璐玲，张晓峰.中西医治疗动脉粥样硬化作用机制的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(7)：816-819.
