联合调脂治疗对老年混合型高脂血症病人的疗效观察

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联合调脂治疗对老年混合型高脂血症病人的疗效观察

杨丽峰，王改玲，林媛媛

目的观察小剂量阿托伐他汀联合非诺贝特/依折麦布治疗老年混合型高脂血症病人的临床疗效和安全性。方法选择2016年1月—2016年12月于我院就诊的老年混合型高脂血症病人120例，随机分为3组，各40例。对照组给予阿托伐他汀(20 mg/d)治疗，观察一组给予阿托伐他汀(10 mg/d)和非诺贝特(0.2 g/d)，观察两组给予阿托伐他汀(10 mg/d)和依折麦布(10 mg/d)联合治疗，疗程2个月。检测3组病人治疗前后总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平及高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平等，并比较治疗效果和安全性。结果与治疗前比较，3组病人治疗后的TC、TG、LDL-C水平均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，而HDL-C水平轻度升高，差异亦有统计学意义(P<0.05)；②治疗2个月后TC、LDL-C、非HDL-C的达标率均≥65%，总有效率均≥90%，3组比较无统计学意义(P>0.05)；③与对照组比较，治疗后观察组两组TG水平较低，但3组比较统计学意义(P>0.05)；3组比较，治疗后TC、LDL-C、hs-CRP水平在观察两组较低，有统计学意义(P<0.05)。副作用发生率在观察二组亦较低，但未见统计学意义(P>0.05)。结论与中等剂量的阿托伐他汀相比，小剂量阿托伐他汀与依折麦布联合不仅能更有效地降低混合型高脂血症病人的血脂水平，且能更好地降低hs-CRP的水平。

混合型高脂血症；阿托伐他汀；非诺贝特；依折麦布；联合治疗

近年我国心血管疾病患病率逐年升高，除人口老龄化外，心血管病危险因素防控不佳是最重要的因素。血脂异常尤其是高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、同时伴有或单纯性低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平是导致动脉粥样硬化性心脏病(ASCVD)的确切危险因素，目前已经公认他汀类药物能明显降低血清LDL-C水平 ，使心血管事件的发生率和死亡率显着下降[1-2]。烟酸及贝特类药物在有效降低三酰甘油(TG)的同时可显着提高HDL-C水平，对心血管系统发挥保护作用。依折麦布为胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠细胞刷状缘 ，抑制饮食和胆汁中胆固醇的吸收，能降低高脂血症病人血清总胆醇(TC)、LDL-C、TG和载脂蛋白 B水平，升高HDL-C水平。老年高脂血症病人往往以混合型多见，单一种类调脂药物很难使血脂良好达标，临床上常常需要将不同种类的调脂药物联合应用以取得理想调脂效果。但是，由于老年病人特有的生理特点，联合应用调脂药物的同时也隐藏着很大的风险[3]。本研究旨在探讨在中国老年人群，小剂量他汀联合非诺贝特/依折麦布与中等剂量他汀的疗效及安全性的差异，以期指导临床调脂治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月—2016年12月在我院确诊的混合型高脂血症的老年病人120例。入选标准：①年龄65岁～79岁；②符合混合型高脂血症的诊断标准[4]，即：空腹血清检查结果显示血清TC≥6.2 mmol/L或LDL-C≥4.1 mmol/L和TG ≥2.3 mmol/L或非HDL-C≥4.9 mmol/L。③合并稳定型冠心病或高血压或外周血管疾病者。排除标准：①纯合子家族性高脂血症/高胆固醇症病人；②对阿托伐他汀、依折麦布、非诺贝特有过敏史或严重不良反应者；③由药物引起的高脂血症或正在使用可能起调脂作用的药物者；④肝功能异常(丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、胆红素≥2倍参考值上限)；⑤慢性肾功能不全，肌酐(Cr)≥1.5倍参考值上限或肾小球滤过率(eGFR)<30%；⑥未控制的甲状腺功能低下；⑦急性冠脉综合征(ACS)、糖尿病及未控制的高血压；⑧酗酒者。

1.2 方法

1.2.1 分组 将所有病人随机分为对照组和观察一组、观察二组，各40例。于治疗前及治疗两个月末采集空腹静脉血测定血脂 、肝肾功能、血糖(BS)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、肌酸磷酸激酶(CK)指标。

1.2.2 不良反应监测 在用药期间对病人不良反应进行监测 ，记录主要不良反应，包括：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)升高，大于2倍正常值上限；CK升高，大于2倍正常值上限；肌痛及横纹肌溶解；腹胀；失眠等不适 。

1.2.3 疗效判定标准 参照2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议[4]，显效(达下列任何1项)：①血脂达标，按危险分层定目标值，本研究病人均属于高危人群，目标值TC<4.1 mmol/L，LDL-C<2.6 mmol/L，非HDL-C<3.4 mmol/L； ②LDL-C下降幅度≥40%，TG下降幅度≥30%。有效：LDL-C下降幅度20%～40%，TG下降幅度20%～30%；无效：未达到有效标准者。

2 结 果

2.1 3组病人治疗前一般资料比较 (见表1)

2.2 3组治疗前后血脂水平、hs-CRP比较(见表2) ①3组治疗前血脂、hs-CRP水平相近(P>0.05)；经过两个月治疗，与治疗前比较，3组治疗后TC、TG、LDL-C水平均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，而HDL-C水平轻度升高，差异亦有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，治疗后观察组两组三酰甘油水平较低，但3组比较未见统计学意义(P>0.05)；3组比较，治疗后TC、LDL-C、hs-CRP水平在观察二组较低，有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 3组病人治疗前一般资料比较

表2 3组治疗前后血脂水平、hs-CRP的比较(±s)

2.3 3组血脂达标、临床疗效比较 治疗2个月后，3组TC、LDL-C、非HDL-C的达标率均≥65%，总有效率≥90%，3组比较无统计学意义(P>0.05)。详见表3、表4。

表3 3组血脂达标情况比较 %

表4 3组临床疗效比较 例(%)

2.4 不良反应发生情况比较 治疗不良反应总体发生率较低，尤其在观察二组，但3组比较无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 3组不良反应发生情况比较

3 讨 论

近30年来，中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加。2015年全国调查结果显示[5]：成人高TC血症、高TG血症、低HDL-C血症的患病率分别为4.9%，13.1%，33.9%，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%。人群血清TC的升高将导致2010年—2030年我国心血管病事件增加约920万[6]。他汀类药物是降胆固醇治疗的首选一线药物。虽然疗效和安全性分析他汀类药物是目前降LDL-C疗效最强的药物，但对TG和HDL-C的调节作用并不理想。

基于这种原因临床上有必要考虑联合降脂治疗，尤其是混合性高脂血症的病人，尽管他汀类和贝特类联合调脂治疗有充分的理论基础及确切的降脂疗效，国内外多项研究提示[7-8]，二者联合使用可明显改善病人脂代谢异常、提高调脂达标率、降低心血管风险，但该两类药物对肝、肾均有一定不良反应，特别是有横纹肌溶解的风险，限制了这种联合用药的推广使用。目前他汀类药物和贝特类药物单独或联合应用发生不良反应的机制尚不清，但药物浓度的异常增高可能是重要危险因素[9]。

依折麦布主要是以糖脂化代谢产物起作用的，这可能是由于糖脂化的依折麦布更容易通过肠道代谢。依折麦布几乎不通过主要的药物代谢酶细胞色素 P450代谢，从而减少其他药物的相互作用[10]。他汀与依折麦布联合应用：两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用。联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀的不良反应[11]。IMPROVE-IT和SHARP研究分别显示ASCVD极高危病人及慢性肾脏病(CKD)病人采用他汀与依折麦布联用可降低心血管事件[12-13]。对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗。

从本研究结果来看，每天一次服用10 mg依折麦布联合10 mg阿托伐他汀的降脂效果，优于每天单独服用20 mg阿托伐他汀及每天一次10 mg阿托伐他汀联合0.2 g非诺贝特，同时不良反应的发生最低。出现这种现象的原因是依折麦布和阿托伐他汀作用于不同的靶点，这两个靶点是胆固醇来源的两个不同途径，可以有效降低血浆血脂水平。

hs-CRP是机体组织受到各种损伤或炎性反应刺激后主要由肝脏产生的一种急性时相反应蛋白。CRP 作为炎性反应的一个重要指标，在ASCVD的发生发展中起着非常重要的作用。CRP 不仅参与动脉硬化的形成和发展，是冠心病的危险因子，还是预测心血管高危事件的重要标志[14-16]。本研究观察到他汀类药物明显降低炎症反应，虽然这三种降脂方案，都使 LDL-C和hs-CRP 水平降低，但是依折麦布联合他汀治疗降低 LDL-C 和 hs-CRP 作用更显着。

依折麦布与他汀类药物联合使用，可以针对体内两种胆固醇主要来源产生和吸收环节，同时发挥强有力抑制作用，且具有良好的安全性和药物耐受性。

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R589.2 R255

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1672-1349(2017)18-2315-04

2017-03-21)

(本文编辑 王雅洁)

山西医学科学院山西大医院(太原 030001)，E-mail：ylf_814@163.com

信息：杨丽峰，王改玲，林媛媛.联合调脂治疗对老年混合型高脂血症病人的疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(18)：2315-2318.