党翠娇，蔡定芳，俞晓飞
缺血性脑卒中内科二级预防现状
党翠娇，蔡定芳，俞晓飞
通过对卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南、国际大型临床研究及最新试验结果等相关文献的研读，从抗血小板药物、降脂、降压、降糖药等几大方向论述西医内科治疗对缺血性脑卒中( IS)的二级预防作用及面临挑战，分析中医药在其中的提升空间。
缺血性卒中；二级预防；抗血小板；血脂；血压；中医药
脑血管病日益威胁人民生命健康，2008年以后，脑血管病已成为我国居民的第一位死因[1]。在所有类型卒中中，缺血性脑卒中(IS)占据70%[2]。流行病学调查发现，我国每年新发卒中150～200万，其发病率为116～219/10万，病死率为58～142/10万[3]。IS病人再发卒中的风险比普通人高9倍，我国IS病人1年内复发率达到16%，5 年内复发率高达50%，且复发的致残、致死率更高[4]。因此脑梗死后开展卒中二级预防非常重要。
卒中的二级预防是对已有过脑缺血症状如短暂性脑缺血发作(TIA)或已出现卒中发作的人群开展预防，即为防止再次卒中而采取的预防措施[5]。2014年颁布的卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南主要围绕控制血压、调节血脂、控制糖尿病、大动脉粥样硬化及介入治疗、抗栓治疗等几大方向着重论述。本研究主要从抗栓治疗、降脂、降压、降糖及中医药等内科干预分述如下。
1 抗栓治疗
抗栓治疗主要包括抗凝及抗血小板治疗，对于心源性栓塞病人，推荐口服个体化剂量的华法林进行抗凝治疗，监测凝血功能，将INR值保持在2.0～3.0。由于应用华法林需要监测凝血功能，其作用也受诸多药物的影响，许多新型抗凝药，如凝血因子Xa抑制剂利伐沙班、依杜沙班、阿哌沙班、艾卓肝素，凝血酶抑制剂比伐卢定、达比加群酯、重组水蛭素、阿加曲班等逐渐走向临床。
抗血小板治疗已经成为非心源性缺血性卒中最主要的二级预防手段，脑梗死或TIA后维持3年的抗血小板治疗可以预防3.6%的心血管事件[6]。美国食品与药物管理局认可阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫作为四种卒中二级预防主要用药。通过综合考虑临床获益及经济效益，阿司匹林成为临床上抗血小板用药之首选，卒中二级预防指南也将阿司匹林列为Ⅰ类推荐，A级证据[7]。由于消化道出血、阿司匹林过敏等不良反应的存在，研究者们致力于探索联合用药及开发新药。
早期的MATCH研究[8]和CHARISMA研究[9]分别对氯吡格雷与阿司匹林/氯吡格雷联用、阿司匹林与阿司匹林/氯吡格雷联用对卒中预防效果进行分析比较，结果均未能显示出联合用药对中风预防效果优于单药，且双抗会增加出血风险。2008年发表的PRoFESS研究共纳入20 332例缺血性脑卒中病人，分为氯吡格雷组和阿司匹林/双嘧达莫联合组，随访2.5年[10]，结果显示，氯吡格雷组复发率8.8%，联合治疗组复发率9.0%，联合治疗组的消化道出血风险明显高于单药治疗组。2013年我国的CHANCE研究[11]入组发病1 d内的轻型脑梗死病人，随机分为阿司匹林组，阿司匹林/氯吡格雷联用组，两组在入组第1天据接诊医生判断给予(75～300)mg的阿司匹林，阿司匹林组加用安慰剂，双抗组加氯吡格雷300 mg，阿司匹林组(2～90)d服用阿司匹林75 mg/ d，双抗组在2 d～21 d服用阿司匹林、氯吡格雷各75 mg，以后改为单用氯吡格雷75 mg，为期90 d。阿司匹林组卒中再发率11.7%，双抗组卒中再发率为8.2%，且未增加出血风险，随访一年后，结论一致。CHANCE研究充分汲取脑血管疾病方面研究的经验教训，权衡出血风险和卒中预防效益，考虑到抗血小板药物在卒中后应用的时间问题，为卒中二级预防指南推荐提供依据。
2016年6月发表于柳叶刀杂志的阿司匹林在卒中或TIA二级预防时程分析中强调了阿司匹林预防早期复发的疗效，在所有卒中人群中，阿司匹林可使卒中后6周内的复发风险降低58.4%(阿司匹林组8 452例病人中84例发生再中，对照组7 326例病人175例再中)，对于轻型脑卒中或TIA病人，服用阿司匹林获益更大，可使卒中后0～2周，0～6周致残致死风险分别降低92.6%和80%。与对照组相比，在发病12周内，阿司匹林仍可为病人带来一定获益；发病12周以后，阿司匹林组的卒中复发风险及复发后严重程度与对照组无统计学意义。相反，在发病12周后，双嘧达莫联合阿司匹林与单用阿司匹林相比可显着降低卒中复发风险及复发后严重程度。
CHANCE研究及2016年阿司匹林对卒中二级预防时程分析提醒我们，抗血小板药物的应用需考虑时间问题，卒中后不同时期选择不同的抗血小板治疗方案或许可以提高中风二级预防疗效，降低致死致残率，为缺血性脑血管病病人带来福利。
随着精准医学流行，临床上可通过血小板功能及基因检测调整抗血小板药物的应用。CYP2C19是氯吡格雷代谢的一个关键酶，其基因多态性影响药物代谢，与氯吡格雷抵抗相关。2016年王拥军教授对CHANCE研究病人基因分析发现[13]：CHANCE研究中，氯吡格雷联合阿司匹林仅能降低未携带CYP2C19等位基因病人的卒中复发率，而对于CYP2C19等位基因携带者较单用阿司匹林无明显差异，因此，携带CYP2C19等位基因降低了氯吡格雷对缺血性脑卒中的治疗效果。2011年来自法国38个中心的一项研究共纳入2 466例接受冠状动脉支架植入术的病人，一组通过血小板功能监测调整用药，另一组给以常规抗血小板治疗，1年后发现，血小板功能监测组较常规治疗组发生更多终点事件[14]。由此可见，通过血小板功能监测调整用药对心脑血管疾病病人获益并不明确。可见，精准医学推进卒中二级预防事业发展，任重而道远。
2 降脂药
大量观察数据表明，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与卒中风险密切相关[15]。而他汀是降脂治疗的基石，他汀类药物临床Meta分析表明[16]，LDL-C每降低10%，卒中风险可降低16%。2016年8月27日在欧洲心脏病学会(ESC)年会上发布的《血脂异常管理指南》再次肯定了LDL-C作为血脂评估主要参数和干预靶标，对非心源性卒中病人，推荐强化他汀治疗(Ⅰ类推荐，A级证据)，在卒中二级预防中，心血管风险极高危者，LDL-C目标值lt;1.8 mmol/L，基线LDL-C介于(1.8～3.5)mmol/L者，降低至少50%；心血管风险高危者，LDL-C目标值lt;2.6 mmol/L，基线LDL-C介于(2.6～5.2)mmol/L者，降低至少50%。
在2006年发表的SPARCL研究[17]入组近(1～6)个月有脑卒中(70%)或TIA(30%)病史，排除房颤、心源性栓塞、冠心病及蛛网膜下腔出血，LDL-C水平介于(2.6～4.9)mmol/L(100～190 mg/dL)病人共4 731例，随机分为80 mg阿托伐他汀钙组和安慰剂组，中位随访期4.9年，治疗组LDL-C水平降至72.9 mg/dL，对照组为128.5 mg/dL，治疗组发生再中者265例，对照组共311例，治疗组卒中的绝对风险降低1.9%。在LDL-C降幅大于50%的病人中，卒中事件降低31%。然而，阿托伐他汀钙组出血性卒中发生率多于安慰剂组。SPARCL研究评估了强化降脂在中风二级预防中的作用，为他汀类药物在卒中二级预防的应用提供依据。
2016年发表的The Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE-3)[18]入组来自21个国家228家中心无心脑血管事件的中危人群共12 705例，随机分为瑞舒伐他汀10 mg组，坎地沙坦16 mg/氢氯噻嗪组12.5 mg组，降压降脂联合治疗组及安慰剂组，平均随访5.6年，对降脂分支分析显示，瑞舒伐他汀组发生卒中70例(1.1%)，安慰剂组发生卒中99例(1.6%)，他汀治疗可使卒中相对风险降低30%，在心肌梗死及心血管事件方面，他汀组均优于对照组，且没有增加糖尿病和癌症发生的风险。也有研究显示[19]，他汀类药物可通过降低胰岛素敏感性、减少胰岛素分泌而增加2型糖尿病的风险。他汀类药物是否增加2型糖尿病风险，尚待进一步研究证实。
3 降压药
高血压是卒中的首要危险因素，在一项卒中人群归因危险度分析中[20]，有34.6%卒中病人与血压升高有关。2002年发表的一篇Meta分析[21]显示，在115/75 mmHg～185/115 mmHg血压区间，收缩压( SBP)升高20 mmHg或舒张压升高10 mmHg，心脑血管发病风险成倍数上升。故控制血压对预防心脑血管疾病至关重要[22]。
2013年发表的SPS3研究纳入3 020例MRI明确诊断的腔隙性脑梗死病人，随机分为目标SBP 130～149 mmHg组和目标SBPlt;130 mmHg组，随访一年后，两组平均SBP 分别是138 mmHg和127 mmHg，低目标组与高目标组发生缺血性卒中的风险比为0.84，两组在发生卒中、心肌梗死及血管性死亡复合终点事件方面无统计学意义，但低目标组可以减少63%出血性卒中的相对风险[23]。而2016年的HOPE-3降压分支研究结果表明[24]，降压治疗仅对于收缩压基线水平大于143.5 mmHg的亚组在预防心脑血管事件方面有获益，对于基线收缩压小于143.5 mmHg的，降压治疗可使眩晕及低血压的发生率升高。目前对于合并高血压的脑梗死病人目标血压数据有限，其理想血压尚不确定。2016年欧洲心脏病学会年会建议卒中病人的血压低于140/90 mmHg。
H型高血压即伴有同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高的高血压，叶酸缺乏是导致血Hcy升高的主要原因，亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢的关键酶，其基因C677T多态性影响酶活性，可致叶酸水平降低。2015年我国的CSPPT大型临床研究[25]纳入既往无中风及心肌梗死病史的高血压病人20 702例，随机分为依那普利叶酸片组和依那普利组，中位随访4.5年，依那普利叶酸片组发生缺血性脑卒中223例(2.2%)，依那普利组292例(2.8%)，补充叶酸可在降压治疗基础上再次降低缺血性脑卒中风险21%。该试验根据入组病人C677T基因型(CC，CT，TT)进行分层，观察结果示：CC(正常纯合子)基因型病人卒中风险与基线叶酸水平呈负相关，且基线叶酸水平低者接受叶酸治疗在降低卒中风险方面获益更大；CT(杂合子)基因型病人与CC基因型观察结果一致，但趋势均弱。TT(变异纯合子)基因型无论基线叶酸水平如何，其卒中风险均较高，而在中国高血压人群中，TT基因型频率高达25%，其他种族仅为10%～12%[26]，加之中国人群叶酸水平较低，H型高血压更为常见。该试验为脑卒中一级预防设计，其成果是否可用于二级预防尚待进一步研究。
4 降糖药
糖尿病是心脑血管事件的独立危险因素。15%～33%的卒中病人患有糖尿病，再发卒中有9.1%归因于糖尿病[27]。而几乎所有2型糖尿病病人都存在胰岛素抵抗这一代谢缺陷，胰岛素抵抗被视为一种糖尿病前期状态。当未进展为糖尿病时，胰岛素抵抗状态会使缺血性卒中的风险翻倍[28]。目前干预血糖或糖尿病前期对卒中二级预防作用的研究较少。
在2005年发表的PROactive研究中[29]，纳入2型糖尿病、既往有大血管事件的来自欧洲19个国家321个中心的病人共5 238例，随机分为吡格列酮组和对照组，平均随访35个月，结果显示，吡格列酮可减少47%卒中复发的相对风险。而2016年揭晓的 IRIS试验共纳入3 874例既往有中风或TIA发作、无糖尿病且存在胰岛素抵抗的病人，随机分为吡格列酮组(15～45 mg/d)和对照组[30]，结果显示：对于既往有卒中或TIA发作的存在胰岛素抵抗的病人，进行为期5年的吡格列酮治疗，每治疗100例，可避免2.8例病人卒中或心梗，与此同时，增加了1.9例需要手术或住院治疗的骨折病人。
尽管国际对于中风二级预防不断有新的策略，但幸存的脑梗死病人依然存在再中风的高风险。现有的二级预防策略虽在一定程度上可降低复发风险，但仍有许多不确定因素，且带来的药物副作用不容忽视。
5 中医药
我国早在《内经》中对于中风就有一定认识，对脑梗后言语障碍有“喑”之称，即舌强不能言。对于脑梗死后肢体偏瘫，半身不遂等症状，有“偏枯，偏风”之称，如《灵枢·热病》中提到“偏枯，身偏不用而痛，言不变，志不乱，病在分腠之间”。对于中脏腑，存在意识障碍的，则为“大厥、煎厥、薄厥”等，以“猝然昏仆，不省人事”为主要表现，如《素问·调经论》“血之与气，并走于上，则为大厥，厥则暴死”，《素问·生气通天论》中“阳气者，烦劳则张，精绝，辟积于夏，使人煎厥……大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥”[31]。中风病因病机，唐宋以前，大多医家认为“内虚邪中”确立“外风”论，《灵枢》云：“虚邪偏客身半，其入深，内居营卫，营卫稍衰，则真气去邪气独留，发为偏枯”，认为中风是因外风侵袭，打破机体阴阳发病，治疗则以祛风散邪为主，佐以益气扶正。唐宋以后，尤以金元时期“内风”论盛行，刘完素主张“心火暴盛”，李东垣认为“正气自虚”，朱丹溪主“湿痰生热”，清代叶天士明确以“内风”立论，认为“精血衰耗，水不涵木，木少滋荣，故肝阳偏亢，内风时起”，治以滋液熄风，补阴潜阳。清代王清任将中风后半身不遂，偏身麻木归因于“气虚血瘀”，并创立了补阳还五汤治疗中风恢复期。
对于卒中复发，明·秦景明《病因脉治》有云“中风之症……一年半载，又复举发；三四发作，其病渐重”，阐述了中风病容易复发，且愈发愈重。清代沈金鳌亦提及“若风病既愈，而根株未能悬拔，隔一两年或数年必再发，发则必加重，或至丧命”说明中风复发是因未能治根，相当于现代危险因素失于控制。
中风恢复及后遗症期，多以“虚”“瘀”为主，治宜搜风化痰，通络化瘀，补益气血等，现在多以补阳还五汤、地黄饮子等加减化裁以去除风、火、痰、瘀等病理因素，兼以固护正气，使邪无所依，达到中风二级预防的目的。
总结前人经验，在治疗及预防卒中方面取得一定成果，或在活血化瘀基础上处方用药，或以补阳还五汤为基础加减化裁，制成多种中成药或联合西药用于脑梗后治疗及预防再中。灯盏生脉胶囊主要成分为人参、麦冬、五味子、灯盏细辛，功能益气养阴，活血健脑，钞建峰[32]通过多中心纳入IS病人1 240例，按1∶1随机分为灯盏生脉组和对照组，两组在西医基础治疗上加灯盏生脉胶囊或安慰剂胶囊，随访1年后，治疗组卒中复发率2.9%，对照组复发率5.16%(Plt;0.05)。一项评价脑安胶囊与阿司匹林在预防脑梗疗效的大型临床试验[33]中共纳入卒中高危人群4 415例，随机分为脑安胶囊组和阿司匹林50 mg/d组和70 mg/d组，平均随访16个月，结果显示，校正年龄、性别差异后，脑安胶囊组中风发病率较阿司匹林50 mg、70 mg组，分别下降了50.2%、36.0%。脑心通胶囊由补阳还五汤化裁而来，功能益气活血、化瘀通络。涂燕芬等[34]将219例既往有脑梗死病人分为治疗组和对照组，两组均抗血小板、调脂等基础治疗，治疗组加用脑心通胶囊，平均随访1年，两组在脑血管事件的累计发病率上无统计学意义，而缺血性脑血管事件的发生，有统计学意义(治疗组7.41% vs 对照组 14.16%)，两组不良反应的发生率无统计学意义。
6 结 语
中药在中风二级预防中潜力巨大。辨证施治是中医认识和治疗疾病的基本原则，现代中药对中风预防方面的研究很少以辨证分型的方式选择适合病人体质的治疗方案，对卒中病人不予辨证就施用某一中成药，由此可能会低估中药预防中风的疗效。现有的中药对卒中二级预防的临床试验设计或缺少对照，或缺少统一疗效评价标准，加之大部分此方面研究纳入病例过少，随访时间短等问题，所得结果不能为国际认可。因此，在解决上述问题的基础上，严格临床试验设计，有望提高中医药在中风二级预防中的地位，为世界IS病人带来福利。
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2016-10-27)
(本文编辑 王雅洁)
R743.3 R255.2
A
10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.013
1672-1349(2017)21-2706-04
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俞晓飞，E-mail：doctorxiaoyu@sina.com
信息：党翠娇，蔡定芳，俞晓飞.缺血性脑卒中内科二级预防现状[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(21)：2706-2709.
