皮下注射促红素治疗心肾贫血综合征的疗效观察

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慢性心力衰竭、慢性肾功能疾病、贫血三者之间相互影响，任何一方的恶化都会加重其他两方面的进展，最终形成一个恶性循环，即心肾贫血综合征(CRAS)[1]。慢性心力衰竭作为一种常见的心血管疾病，主要因原发性的心肌疾病与心室长时间的超负荷容量，导致心肌收缩能力减退，从而造成心脏排血量出现异常，可并发肝脏、肾脏等多个器官的功能不全。临床研究报道慢性肾衰竭为慢性心力衰竭病人死亡的常见独立危险因素[2-3]。同时慢性肾衰竭病人多存在血液系统异常，表现为不同程度的贫血，导致病人的病死率增加[4]。CRAS病人的治疗是临床一大难点，研究发现，皮下注射促红素可利于红细胞的合成，提高心肌活性，从而缓解病人的心功能状态[5]。本研究分析皮下注射促红素在心肾贫血综合征病人中的应用效果及对病人心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月—2017年3月于我院就诊的86例心肾贫血综合征病人，纳入标准[6-7]：经临床症状、超声心动图等确诊为慢性心力衰竭；经肾功能、尿常规等检查确诊为慢性肾衰竭；血红蛋白(Hb)<110 g/L以；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级～Ⅲ级；左室射血分数(LVEF)<40%；家属及病人签署知情同意书。排除标准：限制性和肥厚性心包、心肌疾病或者器质性心脏疾病；急性冠脉综合征；严重心律失常；其他因素所致贫血；恶性肿瘤；近期伴外科手术或者创伤；接受透析治疗者。参照抽签法分为对照组与研究组，各43例。对照组男23例，女20例；年龄48岁～71岁(63.24岁±4.52岁)。研究组男21例，女22例；年龄46岁～70岁(63.98岁±4.73岁)。两组性别、年龄等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组予以血管紧张素转换酶抑制剂、洋地黄、利尿剂、血管扩张剂、β受体阻滞剂、铁剂等常规治疗，以缓解心脏负荷、提高心肌收缩力、纠正酸碱平衡代谢紊乱、电解质紊乱，期间嘱病人低脂、低盐、低蛋白饮食。研究组在常规治疗基础上加用促红素(江西新和药业有限公司)，50 IU/kg～100 IU/kg皮下注射，每周2次，待Hb>120 g/L时可适当减量，两组均连续治疗6个月。于治疗结束时评估疗效，并记录不良反应发生情况。

1.3 观察指标

1.3.1 血清指标检测 分别于治疗前后采集病人2 mL空腹静脉血，常规处理后待检。脑钠肽(BNP)采用放射免疫法检测。采用酶联免疫吸附法检测血清肌酐，并计算内生肌酐清除率(Ccr)。同型半胱氨酸(Hcy)按速率散射比浊法检测。铁蛋白(SF)、Hb采用全自动生化分析仪检测。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)采用酶联免疫吸附法检测。

1.3.2 彩色多普勒超声检测 于治疗前后采用彩色多普勒超声测定LVEF及左心室舒张末期内径(LVDd)。

1.3.3 6 min步行试验(6MWT) 于30 m直长廊两端与中间各放置一凳子，指导病人在30 m走廊里往返步行，且排除外界干扰，记录病人6min中内的最远距离。

1.4 疗效评定标准 显效：临床症状明显改善，心功能及肾功能显着缓解，Hb>120 g/L；好转：临床症状有一定改善，心功能及肾功能有所缓解，Hb>120 g/L；无效：临床症状及心功能、肾功能无改变甚至加重，Hb<120 g/L[8]。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表1)

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组治疗前后心功能比较 治疗前，两组心功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组心功能指标均明显改善，但研究组改善更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后心功能比较(±s)

2.3 两组治疗前后肾功能比较 治疗前，两组肾功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组肾功能指标均明显改善，但研究组改善更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后肾功能比较(±s)

2.4 两组治疗前后贫血指标比较 治疗前，两组贫血指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组SF降低，Hb上升，研究组SF低于对照组，Hb高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后贫血指标比较(±s)

2.5 两组治疗前后炎性介质比较 治疗前，两组炎性介质比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组炎性介质均降低，研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后炎性介质比较(±s) ng/L

2.6 不良反应 对照组出现4例胃肠道不适，2例皮肤瘙痒；研究组出现3例胃肠道不适，2例皮肤瘙痒。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

慢性心力衰竭是一种由心脏疾病造成心功能不全的综合征，病情程度轻重不一，为心血管疾病死亡的重要诱因[9]。慢性心力衰竭病人存在血流动力学异常，造成肾脏的灌注压降低，从而诱导神经内分泌出现异常激活，导致肾脏内部血氧不足，使肾脏产生继发性损伤，同时治疗所采用的抗生素、利尿剂等药物多由肾脏排泄，进一步造成肾功能损伤[10]。慢性肾衰竭可下调促红细胞生成素的表达，减少铁摄入，缩短红细胞的生存时间，造成贫血[11]；反之贫血可诱导外周血管扩张，降低血压，激活交感神经系统，增加心率，从而使心脏的每搏输出量增加，心肌氧供缺乏，加剧心肌损伤[12]；其次贫血可降低血液黏滞度，使回心血量增加，进一步增加心脏的负荷，加快心率；此外贫血使肾脏血流量降低，引起肾脏血管收缩，导致水钠潴留，引起肾功能降低，形成一种CRAS的恶性循环[13]。

心肾贫血综合征以药物治疗为主要方式，常规抗心力衰竭、肾衰竭时还需积极处理贫血[14]。促红素来自于肾脏的糖蛋白，其受体可广泛分布于血管、肾脏、心脏等，可起到多种生物学作用[15]。研究显示，心肾贫血综合征病人皮下注射促红素后可促进心肾功能的改善，并可积极纠正机体的贫血状态，本研究显示，研究组总有效率显着高于对照组，进一步证实其临床疗效[16]。

基础研究显示，心肾贫血综合征病人心肌细胞可出现不同程度的损伤，机体可释放多种细胞因子进入血液，BNP作为一种神经激素，主要通过心室肌细胞分泌，能够提示心室过劳，同时可利于血管舒张，促使心脏前后负荷降低，减少心脏做功，心室压力增加能够促进BNP的分泌，BNP是评估心功能的重要指标[17-18]。LVEF与心肌收缩能力有着密切的联系，心肌收缩能力越强LVEF则越高；LVDd可客观反映心室大小，从而利于判断心肌肥厚。6MWT作为一种次极量运动试验，和运动峰耗氧量存在明显的相关性[19]。本研究结果显示，皮下注射促红素治疗后BNP、LVDd显着降低，LVEF、6MWT明显增加，说明促红素可改善病人心功能，可能与促红素能够促进蛋白络氨酸激酶2的激活，并促进抗凋亡基因表达，从而对抗细胞凋亡，同时可作用于内皮祖细胞，利于心肌血管的生成，提高心肌血供，也可诱导心肌细胞的增殖有关[20]。

Ccr是评估肾小球滤过率(GFR)的常用指标，但对GFR的评估多高于实际值，且可受到药物、葡萄糖等因素的干扰[21]。Hcy分布于机体众多组织内，其水平上升同肾功能损害有关，机体正常状态下，Hcy代谢相关酶存在于肾脏中。肾功能损伤时，Hcy代谢相关酶缺乏或者活性丧失，阻滞代谢通道，造成血液中Hcy蓄留，无法有效清除，进而造成Hcy浓度上升[22]。同时Hcy浓度过高又可诱导动脉平滑肌细胞增殖、血管内皮细胞受损，导致血管痉挛、血氧不足，使细胞变性、凋亡加速，增加血浆黏度，形成泡沫细胞，加重慢性心力衰竭，进一步使肾脏受损[23]。本研究显示，皮下注射促红素治疗后Ccr显着上升，Hcy明显降低，说明促红素可促进机体肾功能的改善，从而利于慢性心力衰竭及贫血的缓解。本研究结果发现，皮下注射促红素治疗后贫血指标显着改善，可能和促红素与受体结合后诱导干细胞的分化、增殖及成熟，刺激红细胞的分泌，增加Hb浓度，且可确保红细胞膜的稳定性，导致红细胞的抗氧化能力增加有关[24]。研究显示，炎性因子参与心脏重塑，同时可阻止骨髓及肾脏生成红细胞的能力，影响铁离子合成及分泌，阻止Hb的合成[25]。TNF-α能够诱导炎症反应，从而对其他细胞因子形成影响，导致心肌肥厚、肾功能不全等；IL-6可由多种细胞合成，IL-6是炎症反应的重要介质，可与心肌细胞的特定受体结合后形成复合物，发挥细胞毒性及负性肌力作用。本研究结果显示，皮下注射促红素治疗后TNF-α、IL-6显着降低，表明促红素可纠正机体的炎症反应，可能与其能够使信号转导因子激活有关。此外本研究发现，两组均有少数病人出现胃肠道不适及皮肤瘙痒，但症状均比较轻微，且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

综上所述，皮下注射促红素治疗心肾贫血综合征，可改善病人心肾功能，纠正机体贫血，且可抑制炎症反应。

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