孟淑华， 魏军平2， 阎 甡
慢性心力衰竭(CHF)作为多种心血管疾病的严重阶段，其患病率逐年增高。利尿剂在CHF的治疗中起着重要作用，尤其是在病人存在肺淤血和容量超负荷情况下，可以有效治疗心力衰竭引起的液体潴留，减轻
心脏容量负荷，改善血流动力学[1]，但是一部分病人在治疗过程中发生了利尿剂抵抗。所谓利尿剂抵抗是指在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态[2]。慢性心力衰竭利尿剂抵抗的发生机制尚未十分明确，一般认为其与肾功能不全、肾小管细胞肥大、药物之间的相互作用及利尿后钠潴留等有关[3]。由于慢性心力衰竭利尿剂抵抗与总病死率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关[4]，故临床上十分重视心力衰竭利尿剂抵抗的治疗，现就慢性心力衰竭利尿剂抵抗的中西医治疗做一综述。
1 生活方式干预
限盐限水，禁止从事重体力活动。一般要求轻度心力衰竭病人钠的摄入量应控制在2～3 g/d，中至重度心力衰竭病人应<2 g/d。对于低钠病人者，使用大剂量利尿剂及限钠后体液潴留仍难以控制的病人，应考虑限制液体摄入量<2 L/d。
2 利尿剂的管理策略
容量超载是一个重要的临床心力衰竭的管理目标，通常处理是使用利尿剂。利尿剂通过影响肾小球滤过率、肾小管重吸收和分泌功能产生利尿作用。利尿剂有很多种，大体分为袢利尿剂、噻嗪类和噻嗪类样利尿剂、保钾利尿剂及加压素拮抗剂等。综合考虑各种利尿剂的药效学及药动力学，袢利尿剂已成为大多数心力衰竭病人利尿治疗的首选。合理的利尿剂管理策略对于治疗利尿剂抵抗起着至关重要的作用。
2.1 增加利尿剂用量 由于袢利尿剂的剂量反应曲线和有效阈值曲线很陡峭，故理论上增加利尿剂的剂量不失为是治疗利尿剂抵抗的好方法。有研究证实使用呋塞米>80 mg/d的病人比使用≤80 mg/d的病人在全因死亡及再住院率方面明显增高[5]。已有循证医学证据证明，大剂量应用利尿剂对心力衰竭病人预后不良，故不推荐单纯大剂量应用一种利尿剂。
2.2 转变利尿剂使用方式 利尿剂的使用方式一般分口服及静脉注射。在心力衰竭时，由于胃肠道淤血、肠管水肿等因素，口服利尿剂的吸收速度可能延缓，导致肾脏的峰值药物浓度不足，而未能达到最大的利尿效果，采用静脉给药则可避免这个问题。静脉给药分为间断静脉给药及持续静脉内给药。与传统的间断静脉注射袢利尿剂相比较，持续泵入利尿剂可在肾小管作用位点持续保持有效血药浓度，增强利尿效果，延缓耐受性的产生，避免血管内容量波动过大，减轻大剂量呋塞米所致的毒副作用[6]。但目前也有研究指出，持续泵入利尿剂可能会增加病人的再入院率及死亡率[7]，仍需进一步了解持续泵入利尿剂对心力衰竭利尿剂抵抗病人的短期和长期临床结果的影响。
2.3 多种利尿剂联合应用 袢利尿剂与作用于远端集合管利尿剂联合应用能增强利尿效果。首先远曲小管利尿剂可预防或降低利尿剂后钠潴留发生的可能性，其次远曲小管利尿剂可通过抑制近端小管的钠离子转运，从而影响袢利尿剂效果，同时可通过抑制远端小管的Na+转运达到抑制肥大增生的远端上皮细胞的重吸收功能。治疗利尿剂抵抗的一个方法是添加噻嗪类利尿剂协同袢利尿剂通过“顺序性肾单元封锁”，提高利尿效果，减轻水钠潴留，但其会诱导严重低血钾的风险、低钠血症、低血压及肾功能恶化等，仍需要进行大规模的临床试验来验证该疗法的安全性和临床疗效[8]。加压素(VAP)拮抗剂一方面可阻断外周血管平滑肌细胞上AVP的血管收缩效应，另一方面能抑制集合管上皮细胞基膜水通道蛋白的聚集来降低集合管重吸收水的能力。加压素拮抗剂能增加尿量，降低尿液渗透压，其在心力衰竭利尿剂抵抗的治疗中有重要意义，但仍需进一步研究。
2.4 利尿剂联合其他药物 利尿剂抵抗涉及复杂的病理生理机制，在临床上除了常规使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等药物，还应用小剂量多巴胺、高渗盐水、糖皮质激素、重组人脑利钠肽等联合利尿剂治疗利尿剂抵抗。其中利尿剂联合小剂量多巴胺已经广泛应用于临床。研究证实高渗盐水联合利尿剂与单纯应用利尿剂相比能降低病人体重，缩短住院时间[ 9]，减少神经激素激活[10]和明显改善肾功能[11]。目前有研究指出泼尼松可以迅速消除心力衰竭利尿剂抵抗病人的体液潴留和改善其临床症状、肾功能[12]，但仍有学者对应用糖皮质激素持反对意见，仍需进一步临床研究。汪凛等[13]研究显示重组人脑利钠肽可迅速改善心力衰竭症状，减少水钠潴留，缓解利尿剂抵抗，降低再入院率，其作用机制可能与其利尿协同作用及神经内分泌因子拮抗作用相关。
2.5 超滤 为了缓解液体潴留，尤其是在利尿剂抵抗病人中，可以考虑使用体外超滤。体外超滤可以迅速降低液体超负荷，改善心脏功能，缓解症状，增加利尿，恢复正常血浆钠的水平，减少神经体液的激活，减少失代偿性心力衰竭发作和因心力衰竭住院[14]。最近有专门针对亚洲人群的试验证明：超滤是一种有效和安全的治疗，可以改善亚洲失代偿性心力衰竭病人的健康状况和利尿剂抵抗[15]。
3 中医药治疗
中医学历史悠久、源远流长，在防治心力衰竭利尿剂抵抗方面具有独特优势。心力衰竭利尿剂抵抗是目前心力衰竭治疗中的一大难题，中医也在积极探索解决之道。
3.1 病名研究 心力衰竭系现代医学的一个以病理生理变化为依据的病名，中医传统文献中虽无此名称，但对其临床表现、病理变化及治疗已早有论述，根据其临床特征，一般可归属于喘息、水肿、心悸、怔忡、心水等病证范畴。中医学对心力衰竭的最早描述见于《内经》，如 《素问·逆调论篇》：夫不得卧，卧则喘者，水气之客也；《素问·痹论篇》：“脉痹不已，复感于邪，内舍于心……心痹者，脉不通，烦则心下鼓，上气而喘，嗌干善噫”；《素问·藏气法对论篇》提到“腹大腔肿，喘咳身重”。东汉·张仲景进一步提出“心水”的概念。《金匮要略·水气病脉证并治》：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿。” 《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治篇》曰： “水在心，心下坚筑，短气，恶水不欲饮”；“水停心下，甚者则悸，微者短气”。“心衰”二字最早见于《圣济总录心脏门》“心衰则健忘，不足则胸腹胁下与腰背引痛，惊悸，恍惚，少颜色，舌本强”。严格地说心力衰竭利尿剂抵抗在中医古代文献中未被系统描述，但其临床表现胸闷、喘憋、心悸、水肿等本质上为心力衰竭症状。有待进一步挖掘经典文献关于心力衰竭的治疗经验，探索心力衰竭利尿剂抵抗的治疗方案。
3.2 证治研究 谭春江等[16]观察心水通胶囊(桂枝、茯苓、太子参、黄芪、白术、当归尾)对慢性心力衰竭病人利尿剂抵抗的临床治疗效果发现，心水通胶囊对心力衰竭利尿剂抵抗病人具有明显的利尿作用，能改善心力衰竭病人的心功能和症状，不良反应少。于凯成教授发现利尿剂抵抗病人多以气阴两虚为本，标可杂加血瘀、痰浊、气滞等，故拟益气强心利水方(黄芪、生晒参、炙桑皮、葶苈子、麦冬)以改善病人利尿剂抵抗的现状，取得很好疗效[17]。王俊琴[18]在西药常规治疗基础上，运用益气温阳活血利水方(黄芪、附片、肉桂、桂枝、茯苓、猪苓、泽泻、益母草、郁金、丹参、香附、干姜)进行协同干预，证实益气温阳活血利水方有助于增加尿排出量，提高运动耐量，改善预后。陈少军等[19]观察泻肺利水法(黄芪、太子参、茯苓皮、茯苓、炮附子、桂枝、仙茅、葶苈子、泽泻、桑白皮、炒枣仁、枳壳、益母草、水红花子、赤芍、防己)治疗慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的临床疗效，发现泻肺利水法可显着改善慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗病人的临床症状及心功能情况。
4 问题及展望
临床上，慢性心力衰竭利尿剂抵抗是十分棘手的问题，西医虽有不少方法在一定程度上缓解利尿剂抵抗，但其中仍有不少问题，需要进一步探讨。中医药治疗对于心力衰竭利尿剂抵抗在改善症状、提高病人生存质量等方面疗效独特，并且中医药具有多途径、多靶点、副作用小等特点，所以越来越多地被应用于临床。但目前中医临床研究缺乏以终点事件为疗效指标的远期预后研究，且缺乏中药治疗心力衰竭利尿剂抵抗的机制研究。因此，中医药治疗心力衰竭利尿剂抵抗应做更深入的探讨，充分挖掘古代经典文献，利用现代医学的技术手段及研究成果，为临床实践提供理论基础及科学依据。
