帕金森病是一种常见的神经系统退变性疾病，多发于中老年人，一般表现为静止性震颤、姿势步态异常、肌强直、情绪障碍、认知减退等，后期可发展为帕金森病痴呆，导致运动、认知功能丧失，严重影响病人身体健康及生活质量[1]。目前，西医治疗帕金森病痴呆以抗胆碱药物、多巴胺替代治疗、神经营养药物为主，能在一定程度上调节神经信号传导，改善脑部新陈代谢，进而延缓病情进展[2]。研究表明，中医治疗帕金森病痴呆，可根据临床证候特征辨证用药，以减轻临床症状，提高机体生理功能，效果显着[3]。本研究观察地黄益智方配合脑蛋白水解物注射治疗帕金森病痴呆的疗效及对病人血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、重组人帕金森病蛋白7(recombinant human Parkinson′s disease protein 7，PARK7)和康复效果的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选取2016年1月—2017年5月我院收治的帕金森病痴呆病人94例作为研究对象，按照随机数字表法分为研究组和对照组。研究组47例，男21例，女26例；年龄53～74(61.35±6.49)岁；病程1～9(5.47±1.34)年；症状分型：震颤型14例，僵直少运动型19例，混合型14例；Heohn-Yahr病情分级：Ⅱ级21例，Ⅲ级13例，Ⅵ级7例，Ⅴ级6例。对照组47例，男22例，女25例；年龄51～75(62.16±6.84)岁；病程1～8(5.02±1.27)年；症状分型：震颤型13例，僵直少运动型22例，混合型12例；Heohn-Yahr病情分级：Ⅱ级者23例，Ⅲ级者12例，Ⅵ级者7例，Ⅴ级者5例。两组性别、年龄、病程、症状分型、病情分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会批准。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 参考中华医学会神经病学分会发布的《帕金森病痴呆的诊断与治疗指南》中帕金森病痴呆诊断标准[4]。
1.2.2 中医诊断标准 参考2002年颁布的《中药新药临床研究指导原则》[5]及《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准(讨论稿)》[6]，拟定以下中医证候诊断标准，主症：智能减退；次症：腰膝酸软，神情呆滞，痰多吐涎，头晕耳鸣，纳呆脘胀，少寐多梦；舌脉：舌淡或紫暗，苔白，脉细或兼弦滑。具备主症且次症≥2项，结合舌脉即可确诊肾精亏虚兼痰瘀阻络证。
1.3 病例选择标准
1.3.1 纳入标准 ①符合西医、中医诊断标准者；②年龄50～80岁者；③具有简单阅读、书写能力者；④临床资料完整者；⑤自愿签署知情同意书者。
1.3.2 排除标准 ①由阿尔兹海默病、匹克病、亨廷顿病等其他疾病导致痴呆者；②由药物引起的痴呆或血管性痴呆者；③伴发严重神经功能缺损，如失语、视听障碍、严重偏瘫者；④合并严重心、肝、肺、肾或造血、内分泌系统疾病者；⑤合并恶性肿瘤、严重感染者；⑥对本研究所用药物有过敏史者；⑦依从性差或有精神疾病无法配合本研究者。
1.4 方法
1.4.1 常规治疗 两组均给予常规治疗，包括口服多巴丝肼片，控制血糖、血压、血脂水平，抗感染、抗抑郁治疗等，并根据病人身体状况调节饮食，进行认知、记忆及日常生活能力训练。
1.4.2 对照组 给予脑蛋白水解物(哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20051202，批准日期20151021，规格：每支含60 mg总氮+350 mg游离氨基酸)注射治疗，取2支加入250 mL 0.9%氯化钠注射液中静脉输注，每日1次，连续给药2周后休息2周，持续治疗12周。
1.4.3 研究组 在对照组基础上配合地黄益智方治疗。组方：熟地30 g，紫河车20 g，石菖蒲10 g，丹参15 g，龟甲胶15 g，茯苓15 g，益智10 g。每日1剂，将方中药物加水500 mL文火煎煮1 h，过滤取300 mL，分早、晚2次温服，持续治疗12周。
1.5 观察指标
1.5.1 中医证候积分标准 对主症按照无、轻度、中度、重度分别计0分、2分、4分、6分，次症按照无、轻度、中度、重度分别计0分、1分、2分、3分，积分越高表示症状越严重。
1.5.2 血清CRP、PARK7水平检测 抽取病人肘部静脉血3 mL，离心分离血清，用免疫比浊法检测CRP水平，酶联免疫分析法检测PARK7水平，试剂盒分别购自广东优尼德生物科技有限公司，上海心语生物科技有限公司，具体操作参考试剂盒说明书进行。
1.5.3 统一帕金森综合征评定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS)[7]评分 UPDRS包括日常生活能力、精神行为和情绪、运动检查3个方面，总分分别为52分、16分、56分，得分越高表示影响越严重。
1.5.4 蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[8]评分 MoCA包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间技能、抽象思维、计算、定向等8个方面，总分30分，≥26分表示正常，得分越低表示认知功能越差。
1.6 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]评价治疗效果。显效：活动性症状显着改善，意识较清醒，反应较灵敏，生活可自理，中医证候积分下降≥70%；有效：活动性症状有所改善，精神症状有所减轻或部分消失，反应较迟钝，生活基本自理，中医证候积分下降30%～<70%；无效：未达到上述标准。
2 结 果
2.1 两组治疗前后中医证候积分比较 治疗前，两组中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组中医证候积分较治疗前显着降低(P<0.05)，且研究组显着低于对照组(P<0.05)。详见表1。
2.2 两组临床疗效比较(见表2)
表2 两组临床疗效比较 例(%)
注：两组总有效率比较，χ2=6.132，P=0.013
2.3 两组治疗前后血清CRP、PARK7水平比较 治疗前，两组血清CRP、PARK7水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清CRP、PARK7水平较治疗前显着降低(P<0.05)，且研究组显着低于对照组(P<0.05)。详见表3。
表3 两组治疗前后血清CRP、PARK7水平比较(±s)
2.4 两组治疗前后UPDRS评分比较 治疗前，两组日常生活能力、精神行为和情绪、运动检查3个方面评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组日常生活能力、精神行为和情绪、运动检查方面评分显着降低(P<0.05)，且研究组显着低于对照组(P<0.05)。详见表4。
表4 两组治疗前后UPDRS评分比较(±s) 分
2.5 两组治疗前后MoCA评分比较 治疗前，两组MoCA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组MoCA评分均较治疗前显着升高(P<0.05)，且研究组显着高于对照组(P<0.05)。详见表5。
3 讨 论
帕金森病的病理改变发生在脑部神经系统中，主要体现在脑黑质中多巴胺能神经元的变性死亡或缺失，纹状体多巴胺能系统功能降低，以及黑质神经元胞质中嗜酸性包涵体(路易小体)的出现[9]。局部病变后，机体对乙酰胆碱的兴奋作用增强，导致大脑细胞发生弥漫性病变，使得大脑萎缩、脑沟增宽、脑室变大、神经元与神经突触减少，从而引起脑功能障碍，出现一系列临床症状。目前，帕金森病的发病原因尚不完全明确，可能受年龄遗传、老化、氧化应激等多个因素影响[10]。有学者指出，多巴胺代谢过程中产生大量的活性氧类物质，随着年龄的老化，抗氧化系统衰退，高水平活性氧极易攻击细胞膜磷脂、蛋白质、DNA等大分子物质，引起神经细胞代谢异常继而发生凋亡，导致帕金森病发作，并逐步发展为帕金森病痴呆[11]。既往研究表明，帕金森病痴呆病人体内参与氧化应激的多种蛋白出现高表达，其中CRP是一种急性期反应蛋白，缺血、损伤等因素产生的应激反应均可导致其水平迅速增高，与脂蛋白结合可激活补体系统，促进炎症介质释放，同时加强吞噬细胞作用，以清除体内损伤、坏死或凋亡的组织细胞[12-13]。PARK7是一种抗氧化应激蛋白，可作为氧化还原敏感的分子伴侣及氧化应激传感器，发挥保护神经元、减轻氧化损伤的作用[14]。目前，西医常采用神经营养药物治疗帕金森病痴呆，可发挥保护病人中枢神经系统、促进功能修复的效果，其中脑蛋白水解物由猪脑蛋白酶解提取而来，能增加脑部血氧供应，促进脑细胞有氧代谢，并诱导神经元分化，加快突触的形成和生长，从而恢复神经元功能，在临床上应用广泛[15]。
表5 两组MoCA评分比较(±s) 分
帕金森病痴呆属中医学“颤振症”“痴呆症”等范畴，其症状如《赤水玄珠》所言：“颤振者，人病手足摇动，如抖擞之状，筋脉约束不住，而莫能任持，风之象也”，或如《景岳全书·杂病谟》所言：“痴呆证，凡平素无痰或以郁结、或以不遂、或以思虑、或以疑惑、或以惊恐而渐至”[16]。《灵枢·邪客篇》指出：“邪气恶血，固不得住留，住留则伤筋络骨机关，不得屈伸，故拘挛也”，《医碥》中提及“颤，摇也振，动也，亦风火摇撼之象，由水虚而然……风木盛而脾虚，则不能行其津液，而痰湿亦停聚，当兼去痰”，提示本病与肾虚、痰瘀有关。现代中医认为，随着年龄的增长，各脏器功能逐渐减退，尤其是肾脏明显亏虚，肾藏精，主骨生髓，肾虚则髓少，导致脑髓、筋脉失其濡养，出现震颤抖动、拘急痉挛等症状，且肾水亏虚可克脾土，脾虚则津液不布，聚津成痰，另外久病而经脉阻滞，引起痰瘀阻络，使病情加重，发展为痴呆[17]。因此治疗时，可采用益肾生髓、化痰逐瘀的中药调理。本研究所用的地黄益智方由多种中药成分组成，可发挥补肾填精、活血化瘀、开窍醒脑的功效。方中熟地黄性温，能生血益精，滋阴补肾；紫河车性温，有益气养血、补肾益精之功用，与熟地黄共为君药；石菖蒲善开窍醒脑，化湿和胃，丹参可活血祛瘀，止痛除烦，二者共为臣药；龟甲胶可滋阴退热，养血补血，茯苓能渗水利湿，健脾安神，二者为佐药；益智善暖肾健脾，和胃理气，可为使药。现代药理研究证实，熟地黄可提高超氧化物歧化酶、一氧化氮合酶活性，降低脑部氧化水平，并增强谷胱甘肽过氧化酶活性，降低血清过氧化脂质水平，从而发挥抗氧化作用，同时熟地黄可促进骨髓造血干细胞的增殖分化，外周血红细胞和血红蛋白的恢复，改善机体血流状况，促进脑部损伤修复[18]；丹参中的丹参酮ⅡA可通过减少caspase-3的表达抑制细胞凋亡，从而发挥保护神经细胞的作用，而隐丹参酮可通过诱导胞内环磷酸腺苷(cGMP)与一氧化氮(NO)的合成，调节血液循环，增加脑部供血，从而改善神经功能[19]；益智提取物可通过增加机体内源性抗氧化，抑制自由基的生成，减轻氧化应激反应，从而发挥神经保护的作用[20]。
本研究结果显示：治疗后，研究组中医证候积分显着低于对照组，且治疗总有效率高于对照组，提示地黄益智方配合脑蛋白水解物注射治疗帕金森病痴呆可有效减轻病人临床症状，疗效明显。研究组血清CRP、PARK7水平显着低于对照组，提示二者配合可降低病人体内氧化应激水平，从而保护脑部神经系统。研究组UPDRS各方面评分显着低于对照组，MoCA评分显着高于对照组，提示二者联合有助于提高病人康复效果。
综上所述，利用地黄益智方配合脑蛋白水解物注射治疗帕金森病痴呆病人，能够缓解临床症状，改善血清CRP、PARK7水平，提高临床疗效及康复效果。但本研究仍存在一些不足之处，如纳入病例数量有限，导致结果可能存在一定偏差，随访时间尚短，未对病人远期预后效果进行探讨，今后需改进和完善方案做进一步研究。
