应用Logistic回归模型探讨缺血性中风急性期证候要素与生物学指标的相关性

高颖周莉

缺血性中风是一种高发病率、高致残率、高病死率、高复发率及并发症多的疾病。曾有学者通过调研公布了我国卒中地区分布图：脑卒中在我国的分布存在从北到南逐渐降低的梯度，我国每年有240万新发脑卒中病人，其负担比过去30年有所增加，华北、华中和东北负担重，农村卒中患病率30年增加了1.5倍。2013年我国脑卒中的年龄标准化患病率、发病率和死亡率分别为1 114.8例/10万人、246.8例/10万人和114.8例/10万人[1-2]。中医学在缺血性中风急性期的治疗方面具有较为明显的优势，本研究利用Logistic回归模型探讨缺血性中风急性期证候要素与生物学指标的关系，以期为实施缺血性中风病急性期中西医结合综合治疗方案动态证候干预提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从北京中医药大学东直门医院、北京中医药大学东方医院、安徽中医药大学第一附属医院、广东省佛山市中医院、浙江省中医院、湖北省中医院、河南中医药大学第一附属医院、天津中医药大学第一附属医院、辽宁中医药大学附属医院9所医院，收集2008年3月—2009年7月神经内科住院病例，共纳入113例病人，年龄39～80(62.85±10.85)岁；女39例(34.5%)，男74例(65.5%)；72 h美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分3～18(7.00±2.54)分；7 d NIHSS评分2～18(6.12±3.07)分；14 d NIHSS评分0～19(4.85±3.21)分。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 疾病诊断标准参照2005 年卫生部疾病控制司、中华医学会神经病学分会颁布的《中国脑血管病防治指南(试行版)》的脑梗死诊断部分。中医证候诊断标准参照973计划“缺血性中风病证结合的诊断标准与疗效评价体系研究”课题组制定的《缺血性中风证候要素诊断量表》。

1.2.2 纳入标准 符合疾病诊断标准；起病72 h以内；NIHSS评分5～22分；年龄35～80岁；意识清醒，能够配合临床四诊信息采集者。

1.2.3 排除标准 短暂性脑缺血发作(TIA)；脑出血或蛛网膜下腔出血；经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中；合并有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及骨关节病；精神障碍或严重痴呆；存在意识障碍；有卒中病史且遗留后遗症。

1.3 临床信息采集方法 课题组依据结构化的临床信息采集模式及前期制定的《中风病中医术语标准规范》，建立并完善中风病临床信息采集系统，制定统一的标准和病例报告表由纳入之日起到起病14 d每日由各研究中心经课题组培训的神经内科医师对中风病人的临床信息进行动态、多时点采集，并建立生物学特征研究样本库。

1.4 研究方法 采用ELISA法测定急性期缺血性中风病病人起病后72 h内、第7天、第14天热休克蛋白70(HSP70)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)及基质金属病蛋白酶9(MMP-9)表达水平的变化，采用放免法测定相应时点促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(COR)表达水平的变化，并动态采集四诊信息判断其证候要素，由纳入之日起到起病14 d，每日由各中心神经内科医师使用《缺血性中风证候要素诊断量表》，对每例病人分别做出内风证、内火证、痰湿证、血瘀证、气虚证和阴虚证的量化诊断(得分≥10分诊断成立)。Logistic回归分析属于概率型回归可以用来分析某类事件发生的概率与自变量之间的关系，适用于因变量为分类变量的资料，特别适用于因变量为二项分类的情形。其优势比Exp(B)，也叫比值比(odds ratio，OR)，在此表示发病第14天证候要素成立与各时点中风相关生物学指标(ACTH，COR，HSP70，ICAM-1，MMP-9)之间的联系强度。

本研究选用“14 d证候量化诊断标准”为因变量，以发病72 h、7 d、14 d三个时间点的生物学指标为自变量，使用Forward LR选项挑选有意义的自变量进入回归方程。

1.5 统计学处理 Logistic回归分析采用SPSS 22.0进行数据统计。该方法属于概率型回归，偏回归系数(β)值为正值时，OR>1，说明该因素是缺血性中风病某个证候成立的危险因素；当β值为负值时，OR<1，说明该因素是保护因素。

2 结 果

①内风证成立方程模型：发病第7天的COR、ACTH 进入方程，说明COR、ACTH与内风证相关，其中ACTH是内风证成立的危险因素，而COR是其保护因素。②痰湿证成立方程模型：发病第7天的MMP-9 进入方程，说明MMP-9与痰湿证成立相关，是痰湿证成立的保护因素。③气虚证成立方程模型：发病第14天的COR、ICAM-1 及发病72 h内的ACTH 进入方程，说明COR、ICAM-1、ACTH与气虚证成立相关，其中ICAM-1是气虚证成立的危险因素，而COR、ACTH是其保护因素。④阴虚证成立方程模型：发病第7天的ACTH与发病第14天HSP70进入方程，说明ACTH、HSP70与阴虚证成立相关，其中ACTH是阴虚证成立的危险因素，而HSP70是其保护因素。详见表1。

表1 不同证候要素成立与生物学指标的Logistic回归分析

3 讨 论

中风病病情变化迅速，病因病机复杂，每个病程阶段都具有各自的证候特征。本团队曾就缺血性中风病急性期证候要素与生物学指标的相关性进行过丰富的研究，既可弥补证候定性描述的不足，又可在证候和疾病中间架起一座桥梁，有利于进一步探讨生物学指标、证候、疾病三者之间的关系[3-4]。既往的研究结果表明，HSP70、ICAM-1、MMP-9可能是缺血性中风急性期血瘀证的微观指标，血瘀证为缺血性中风病近期预后的独立危险因素[5]，为实施缺血性中风病急性期中西医结合综合治疗方案动态证候干预提供了循证依据及数据支持[6]，生物学指标UFDP对发病72 h内中风病痰热证具有一定的诊断价值，NDKA对中风病痰热证病人的近期神经功能缺损程度及远期功能残疾水平均具有一定的评估价值，并可能为中风病气虚证的一个保护性因素[7-8]。

本研究利用Logistic回归模型探讨了缺血性中风急性期证候要素与生物学指标的相关性，研究发现，发病第7天的ACTH、COR进入内风证方程，其中ACTH是内风证成立的危险因素，而COR是其保护因素，本团队曾通过证候调研及前期研究提出，“风证”是缺血性中风急性期的重要证候要素，内风证的条目多与病情波动与肢体活动障碍相关，说明风证与病情波动、神经功能缺损、预后密切相关[9-12]，此研究结果提示可通过干预ACTH、COR的表达水平来改善内风证，以期改善病情、预后。

发病第7天的MMP-9 进入痰湿证方程，是痰湿证成立的保护因素，孙帅玲等[13]通过研究提出，痰湿体质是缺血性中风病病人易发体质，MMP-9水平是痰湿质病人高发缺血性中风病的重要影响因素， 与本研究结果具有一致性，提示可通过干预MMP-9的表达水平来改善缺血性中风的痰湿证。

发病第14天的COR、ICAM-1 进入气虚证方程，发病72 h内的ACTH 进入气虚证方程，其中ICAM-1是气虚证成立的危险因素，而COR、ACTH是其保护因素，辛喜艳等[14]通过研究发现，中风病气虚证病人神经功能缺损程度较非气虚证病人更重，中风病急性期气虚证与发病第90天预后不良有密切关系，本研究结果提示可通过干预相关生物学指标早期积极扶助正气以改善中风病远期预后。

发病第7天的ACTH及发病第14天HSP70进入阴虚证方程，其中ACTH是阴虚证成立的危险因素，而HSP70是其保护因素。此研究结果提示可通过干预ACTH、HSP70指标来改善缺血性中风的阴虚证。

本研究团队在生物学指标对中风病诊断及疗效评价进行了多方面不同程度研究，但由于样本量有限，仍然缺乏敏感性、特异性高的指标。尚不能将其作为中风病证候要素成立的临床评价指标，仍需大量的大样本临床研究来进一步证实，通过合理设计，将与证候效应评价相关的生物学指标纳入中风病中医临床疗效评价体系中，能够提高中风病中医临床疗效评价体系的科学性、准确性和客观性。