益气活血法干预急性心肌梗死后心室重构临床疗效及安全性的Meta分析

谢煌烈，郑朝阳，朱 伟，陶文祥，蔡 晓

冠心病(coronary heart disease，CHD)已成为严重危害人类健康最常见的心血管疾病。《中国心血管病报告2018》中指出心血管病现患人数2.9亿人，其中冠心病1 100万人，心肌梗死达250万人，心力衰竭450万人，且呈逐年上升趋势[1]。冠状动脉支架植入术及临床药物的运用，在很大程度上降低了急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的短期死亡率，但术后短期内出现心力衰竭却成为不可忽视的临床问题[2]。其中，心室重构(ventricular remodeling，VR)在心肌梗死后心力衰竭、心律失常等并发症的生理病理机制中扮演着重要角色[3]。心室重构系分子、细胞及间质的改变，涉及心脏的大小、质量、几何结构和功能变化。临床上规范运用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂等药物在一定程度上可以延缓心室重构，但仍面临诸多挑战[4]。中医药治疗疾病具有多途径、多靶点等特点，已被证实在冠心病的预防、缓解临床症状、延缓疾病演变、改善预后等方面具有独特优势[5]。

中医学上没有急性心肌梗死或心室重构的病名，急性心肌梗死后心室重构可归属于“胸痹”“真心痛”等范畴。胸痹多由年老体衰、寒邪侵袭、七情内伤等原因导致血瘀痰浊痹阻心脉发展而来，临床表现为以胸部憋闷、疼痛为主要表现。本病为本虚标实之证，本虚以气虚、阳虚为主；标实以血瘀、痰浊为主。该病名最早见于《黄帝内经》，书中记载“痹在于脉则血凝而不流”“心痹者，脉不通”，指出血脉瘀滞为胸痹病因之一。清代王清任在其代表作《医林改错》中提出“气虚血瘀”理论，并主张补气和活血逐瘀相结合，临证上重视黄芪、桃仁、红花等药物的使用。临床上益气活血法被广泛运用于治疗气虚血瘀证型急性心肌梗死后心室重构[6-8]；现代药理研究表明，一些具有益气、活血的单味中药或中药复方具有延迟心肌梗死后心室重构的作用[9-11]。但目前该法存在单项研究样本量不足、质量偏低等问题。本研究对现有的益气活血法干预心肌梗死后心室重构相关研究进行Meta分析，为其临床疗效及安全性提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方知识服务平台(WanFang Data)正式发表的文献，手动检索《中华心血管杂志》《中国循环杂志》《临床心血管杂志》等心血管类杂志。检索内容为益气活血方药联合常规西医治疗心肌梗死后心室重构的临床文献，采用主题词和自由词搭配的检索方式，中文检索词主要为：益气活血、AMI、心肌梗死、心肌梗塞、心室重构、心肌重塑、心肌纤维化、颗粒、丸、汤、胶囊、方、随机试验等。英文检索词主要为：Yiqi huoxue、Benefiting Qi、activating blood circulation、myocardial infarction、cardiovascular stroke、heart attack、ventricular remodeling、left ventricle remodeling、randomized controlled trial等。检索语种为中文、英文。检索时间为各数据库自建库至2019年7月。以CNKI为例，检索策略如下。

#1 “益气活血”

#2 “急性心肌梗死”OR“AMI”OR“心肌梗死”OR“心肌梗塞”OR“急性心肌梗塞”OR“急性心梗”

#3 “心室重构”OR “心肌重构”OR“心肌重塑”OR“左室重构”OR“左心室重构”OR“心肌纤维化”

#4 “中医”OR“中西医”OR“中草药”OR“颗粒”OR“丸”OR “散”OR“汤”OR“片”OR“胶囊”OR“方”

#5 “随机试验”

#6 #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 #1 AND #6

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否采用盲法均可纳入。

1.2.2 研究对象 纳入人群为急性心肌梗死后心室重构病人。各年份参考的急性心肌梗死西医诊断标准版本略有不同，但主要内容一致，需符合欧洲心脏病协会(ESC)、美国心脏病协会(ACC)、美国心脏协会(AHA)、中华医学会、世界卫生组织(WHO)指南等权威机构发布的关于急性心肌梗死西医诊断；中医证型符合气虚血瘀证；试验组和对照组在年龄、性别、合并症等方面基线可比；样本量≥60例，治疗周期≥4周。

1.2.3 干预措施 对照组：临床急性心肌梗死后常规采用西医药物治疗(包括抗血小板聚集药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、ACEI/ARB类药物、降脂药物)，无论是否行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术均可纳入；试验组：常规西医治疗方案加益气活血类方药，除外中药单药外其他剂型如汤剂、丸剂、片剂等均可纳入，均口服给药。

1.2.4 评价指标 国际上评价心室重构的主要依据是心脏超声[12-13]。本研究主要评价指标包括左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室射血分数(LVEF)；次要评价指标包括中医证候积分疗效及不良反应。只要符合以上主要评价指标≥1项的RCT均可纳入。中医证候积分疗效参照《中药新药临床研究指导原则》[14]或《中医病症诊断疗效标准》[15]，两组病人涉及各评价指标在治疗前比较差异无统计学意义。

1.3 文献筛选、质量评价及基本信息提取 由两名文献筛选者分别各自阅读文题、摘要及全文，并按照纳入与排除标准进行独立文献筛选，交叉核对，如遇分歧，由第3位筛选者协助解决。采用Cochrane系统评价员手册5.1.1推荐的偏倚风险评价方法对纳入文献进行质量评价[16]。内容包括随机序列、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚等，每一项评价结果分为低风险、不清楚及高风险。严格剔除不符合纳入要求的研究，对最终纳入的17项研究用Excel表格提取相关信息，包括：文题、第一作者及发表时间、性别等；质量评价的关键要素；各研究纳入总例数、治疗周期、评价结局指标等。

1.4 统计学处理 采用Review Manager 5.2及Stata13.0软件对纳入的研究进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及95%置信区间(95%CI)表示；计量资料采用加权均方差(WMD)表示，并采用95%CI分析。采用χ2检验探讨异质性，当P≥0.10、I2≤50%时，选择固定效应模型进行Meta分析；当P<0.10、I2>50%，选择随机效应模型进行Meta分析。根据治疗疗程的不同对纳入相关研究进行亚组分析或采用逐一去除各研究后重新合并效应量的方法进行敏感性分析，探讨异质性来源。若P<0.05，则认为差异具有统计学意义；若异质性很大，只进行描述性的系统评价。对纳入文献数量≥10的相关评价指标，采用倒漏斗图定性检测发表偏倚。若存在发表偏倚，则采用Egger′检验进行发表偏倚的定量检测，当P<0.05时认为发表偏倚具有显着性，采用剪补法进行校正，评估其结论的稳定性。

2 结 果

2.1 文献检索结果 各数据库共检出相关文献277篇，严格按照文献纳入标准，阅读文题和摘要初筛得到226篇文献，精读全文得到45篇文献。剔除动物实验、个案报道、会议摘要、文献综述、其他剂型，全文阅读等步骤，最终纳入符合要求文献17篇[17-33]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究质量评价(见图2)

图2 纳入研究偏倚风险图

2.3 纳入研究的基本情况 最终纳入17项[17-33]研究，共计1 406例病人，其中试验组708例，对照组698例。17篇文献中，14篇[17，19-27，29-31，33]报道了左心室射血分数，6篇[18-19，21-22，24-25]报道了左心室舒张末期容积，6篇[18-19，21-22，24-25]报道了左心室收缩末期容积，7篇[17-19，22-24，30]报道中医证候积分疗效，4篇[23，26，28，32]报道不良反应(主要包括心血管不良事件：再发心绞痛、心力衰竭、再发急性心肌梗死、严重心律失常、心源性猝死等)。纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.4 结局指标评价及结果分析

2.4.1 左心室舒张末期容积 纳入文献中共有6项[18-19，21-22，24-25]研究进行了左心室舒张末期容积的判定，合计574例，其中试验组287例，对照组287例。结果显示：异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.245，I2=25.2%)，故采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析，WMD=-12.64，95%CI(-16.91，-8.38)，P<0.01。结果表明，益气活血法联合西医治疗对比常规西医治疗在降低左室舒张末期容积效果更优。详见图3。

图3 左心室舒张末期容积森林图

2.4.2 左心室收缩末期容积 纳入文献中共有6项[18-19，21-22，24-25]研究进行了左心室收缩末期容积的判定，合计574例，其中试验组287例，对照组287例。结果显示：各研究间存在明显异质性(P=0.096，I2=46.5%)，故采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析，WMD=-4.74，95%CI(-7.32，-2.16)，P<0.01。采用逐一剔除各项研究的方法进行敏感性分析，探究其异质性来源。结果分析前后合并结果未发生逆转，但当剔除杜武勋等[25][WMD=-3.32，95%CI(-4.95，-1.68)，P<0.01]及常风云等[21][WMD=-5.49，95%CI(-8.79，-2.20)，P<0.01]两项研究时，前者前后合并效应量变化较大，考虑可能与该研究疗程较短相关；后者前后合并异质性变化较大有关，考虑可能存在一定发表偏倚。故采用Egger′检验分析发表偏倚，差异无统计学意义(P=0.693)。结果表明，益气活血法联合西医治疗可缩小左心室收缩末期容积，效果比单纯西医治疗更好。详见图4。

图4 左心室收缩末期容积森林图

2.4.3 左心室射血分数 纳入文献中共有14项[17，19-27，29-31，33]研究进行了左心室射血分数的判定，合计1 073例，其中试验组540例，对照组533例。结果显示：各研究间存在明显异质性(P<0.001，I2=84.0%)，故采用随机效应模型分析。根据不同治疗疗程对纳入的临床研究进行亚组分析，探究其异质性来源，结果显示：疗程<1.5个月的研究有6项，左心室射血分数有统计学意义[WMD=5.26，95%CI(3.84，6.68)，P=0.047，I2=55.6%，Z=7.26，P<0.01]；疗程1.5～3个月的研究有5项，左心室射血分数有统计学意义[WMD=7.02，95%CI(4.19，9.86)，P<0.001，I2=82.8%，Z=4.85，P<0.01]；疗程>3个月的研究3项，左心室射血分数有统计学意义[WMD=4.52，95%CI(2.85，6.19)，Z=5.31，P<0.01]；总合并效应量，左心室射血分数[WMD=5.78，95% CI(4.39，7.16)，Z=8.15，P<0.01]。结果表明，左心室射血分数异质性的变化与治疗疗程相关，随着疗程的延长，异质性越来越大，说明治疗疗程是异质性来源之一。详见图5。

图5 左心室射血分数亚组分析森林图

2.4.4 中医证候积分疗效 纳入文献中共有7项[17-19，22-24，30]研究进行了中医证候积分疗效的判定，合计603例，其中试验组300例，对照组303例。结果显示：异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.582，I2=0)，故采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析，RR=1.20，95%CI(1.11，1.29)，P<0.01。结果表明，益气活血法联合西医治疗对比常规西医治疗能更有效地改善中医证候积分疗效。详见图6。

图6 中医证候积分疗效森林图

2.4.5 不良反应 纳入文献中有4项[23，26，28，32]研究进行了不良反应判定，合计327例，其中试验组167例，对照组160例。结果显示：异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.435，I2=0)，故采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析，RR=0.37，95%CI(0.19， 0.71)，P<0.01。结果表明，益气活血法联合西医治疗较常规西医治疗不良反应更少。详见图7。

图7 不良反应森林图

2.4.6 发表偏倚 对纳入的14项涉及左心室射血分数的研究进行发表偏倚评估。该指标漏斗图分析结果显示：4项研究落在倒漏斗图的外面，占总研究数比例为28.5%，表明存在一定异质性；倒漏斗图左右两边不对称，可能存在一定的发表偏倚。采用Egger′检验对异质性进行定量检验，结果显示：t=2.22，P=0.046，95%CI(0.02，2.88)，不包括0在内，结果也显示存在一定的发表偏倚。详见图8。运用剪补法后其结果未发生逆转，表明结论的稳定性较好，表明益气活血法可以改善左心室射血分数，增加血流灌注，改善心脏功能，延缓心室重构。

图8 左心室射血分数漏斗图

3 讨 论

急性心肌梗死后心室重构与心力衰竭发生及疾病的相关预后关系密切，在病人出现心力衰竭之前，心室重构可表现为无明显症状的结构和功能异常[34-35]。相关研究表明，尽管经皮冠状动脉介入术(PCI)、药物溶栓等治疗方法在临床上已明确可降低急性心肌梗死病人的死亡率，但仍有30%～50%因发生心室重构而降低生活质量及远期生存率[36-37]。目前临床上运用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotension receptor enkephalinase inhibitor，ARNI)沙库巴曲缬沙坦钠片对于抑制心室重构虽疗效显着，但目前国内仍然缺乏大规模对该药用于心肌梗死后心血管事件的防治研究。由于急性心肌梗死后心室重构涉及复杂的神经内分泌及免疫反应等复杂机制，在西药治疗基础上，中药辨证施治可以充分发挥其优势[38-39]。

本研究共纳入17项临床研究，总计1 406例病人，分别从左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积、左心室射血分数、中医证候积分疗效、不良反应等指标评价益气活血法干预急性心肌梗死后心室重构短期有效性及安全性。结果表明，益气活血法干预急性心肌梗死后心室重构在增加左心室射血分数、减少左室收缩末期及左室舒张末期容积、改善中医证候积分疗效等方面均优于单纯西医常规治疗，并具有更少的不良反应。

本Meta分析存在以下局限性：本研究纳入的17项研究总体质量偏低，其中7篇文献只提及随机，10篇文献采用随机数字表法并记录样本脱落等具体信息。纳入的文献中仅有2项对研究者或者受试者施行盲法，其原因可能为入院病人的病情程度不一、用药依从性等方面欠佳，难以实施盲法；纳入单项研究的样本量普遍较小；针对左心室射血分数倒漏斗图及Egger′检验均提示存在一定的发表偏倚，可能与部分阴性结果未被发表、纳入的研究均为中文文献有关。

本系统评价对临床研究的启示：纳入的17篇文献只有4篇报道了临床不良反应，其余大部分未报道其他安全性指标，仅4项研究提到肝肾功能、血常规等相关指标，但都未提供具体数据。在安全性方面需要进一步对具体指标进行量化；大部分用药疗程集中在1.5～3个月，疗程1年的仅一项研究。建议适当延长治疗疗程，对益气活血法干预心肌梗死后心室重构远期疗效做进一步评估。基于此结果仍需较大样本、多中心、长疗程的RCT进一步验证。