瓜蒌薤白白酒汤加减治疗冠心病心绞痛随机对照试验的Meta分析

毛信心,肖志凯,朱雪萍,陈原原,张并璇

冠心病心绞痛指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞,导致心肌缺血、缺氧或坏死,引起胸骨压榨性疼痛、憋闷或不适等表现的临床综合征,发作时病人被迫停止正在进行的活动,不仅影响人们的正常工作,更严重影响其生活质量。近年来,随着社会经济的发展,人们的生活节奏及生活方式改变,该病发病率及死亡率上升趋势明显,45岁以下人群发病率呈逐年上升趋势,发病人群逐渐年轻化[1]。全球疾病负担数据库显示,2017年冠心病发病率为111.920/10万,死亡率为 123.89/10万[2]。此外,据调查统计2016年中国医院心血管病病人出院总人次为1 002.63万人次,其中冠心病病人位居第一,并且自2004年以来住院总费用呈快速增长趋势,该疾病带来的经济负担日渐加重,已成为重大的公共卫生问题[3]。中医学将冠心病心绞痛归属于“胸痹”“心痛”范畴,《金匮要略》云:“胸痹之病,喘息咳唾,胸背痛,短气,寸口脉沉而迟,关上小紧数,栝楼薤白白酒汤主之”。瓜蒌薤白白酒汤是治疗胸痹心痛的基础方,具有通阳散结、行气祛痰之功效,从古沿用至今。目前,已有大量临床研究表明其治疗冠心病心绞痛疗效显着,但尚未有相关系统评价的报道。因此,本研究采用Meta分析方法,对瓜蒌薤白白酒汤加减治疗冠心病心绞痛的临床疗效进行系统评价,以期为中医经典方剂的临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 采用计算机检索方式,检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang Data)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、the Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science;检索时限为建库至2021年4月30日。中文检索词:瓜蒌薤白白酒汤、栝楼薤白白酒汤、瓜楼薤白白酒汤、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病、心绞痛、胸痹、心痛;英文检索词:Gualouxiebaibaijiu,Gualou and Xiebai on unstable angina pectoris,angina pectoris,stenocardia(s),angor pectoris,coronary disease,chest pain。

1.2 纳入标准 ①文献类型:随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),不限盲法,限中、英文文献。②研究对象:明确诊断为冠心病心绞痛的病人,年龄、性别不限。③干预措施:对照组采用常规西药或西药联合其他治疗方法,试验组在对照组基础上联合使用瓜蒌薤白白酒汤加减,干预疗程均≥14 d。常规西药符合指南推荐或专家共识,主要包括β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂、抗血小板聚集药等。④结局指标:临床总疗效、心电图改善情况、心绞痛发作频率、心绞痛持续时间、血脂[总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、血液流变学(全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原)。

1.3 排除标准 ①试验类别不符、综述、病案、Meta分析或系统评价文献;②干预措施不符、结局指标不符文献;③重复发表的文献。

1.4 文献筛选及资料提取 由2名研究者根据 Handbook指南独立提取文献,对文献进行质量评估,并进行交叉核对。如有争议,则通过第3方讨论决定。提取内容包括研究题目、作者、发表时间、研究对象的基本信息、随机序列的产生方式、分配隐藏、盲法、干预措施、各结局指标和结果测量数据。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行数据统计分析,二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)、连续型变量采用均方差(mean difference,MD)或标准化均方差(standardized mean difference,SMD)为效应量,各效应量均提供95%置信区间(confidence interval,CI)。纳入研究之间的异质性采用χ2检验结合I2值定量判断。若P>0.1、I2<50%表明各研究间存在同质性,采用固定效应模型进行Meta分析;若P≤0.1、I2≥50%表明各研究间存在异质性,采用随机效应模型分析,同时分析可能导致异质性的原因;对每个结果均进行敏感性分析。Meta分析水准设为α=0.05。使用漏斗图分析潜在发表偏倚情况。

2 结 果

2.1 文献筛选结果及纳入研究基本特征 初步检索到相关文献354篇,筛选后纳入16篇RCT[4-19],均为中文文献,文献筛选流程见图1。纳入研究涉及病人1 491例,其中,试验组747例,对照组744例。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价 纳入的16篇文献中,3项研究[5,8,11]报告采用随机数字表法分组,所有研究结局数据均完整,均未提及是否进行分配隐藏及是否采用盲法;结果评估中是否选择性报道研究结果、是否存在其他偏倚信息均为不清楚;所有研究均未报告脱落和失访情况。综合评价纳入研究的质量偏低,其偏倚风险具体情况见图2、图3。

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险汇总图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总疗效 13项RCTs[4-6,9,11-19]比较了瓜蒌薤白白酒汤治疗心绞痛的临床总疗效,各研究间异质性较小(P=1.00,I2=0%),故采用固定效应模型分析,结果显示:试验组治疗心绞痛临床总疗效优于对照组[OR=5.13,95%CI(3.55,7.40),P<0.000 01]。详见图4。敏感性分析未对结果产生影响。

图4 两组临床总疗效比较的Meta分析森林图

2.3.2 心电图改善情况 共有3项RCTs[8,10,12]比较了瓜蒌薤白白酒汤治疗后心电图改善情况,各研究间异质性较小(P=0.62,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组心电图改善情况明显优于对照组[OR=3.07,95%CI(1.76,5.33),P<0.000 1]。详见图5。敏感性分析对结果及异质性未产生显着影响。

图5 两组心电图改善情况比较的Meta分析森林图

2.3.3 心绞痛发作频率 共有5项研究[4,8-10,19]报道了心绞痛发作频率,其中文献[4]数据单位与其他4项研究不同,故未纳入。各研究间异质性较小(P=0.34,I2=12%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组心绞痛发作频率低于对照组[SMD=-1.90,95%CI(-2.15,-1.65),P<0.000 01]。详见图6。敏感性分析对结果及异质性未产生显着影响。

图6 两组心绞痛发作频率比较的Meta分析森林图

2.3.4 心绞痛持续时间 5项RCTs[4,8-10,19]比较了瓜蒌薤白白酒汤治疗后心绞痛持续时间,各研究间异质性较大(P<0.000 1,I2=85%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组心绞痛持续时间短于对照组[SMD=-2.44,95%CI(-3.09,-1.78),P<0.000 01]。详见图7。敏感性分析对结果及异质性未产生显着影响。

图7 两组心绞痛持续时间比较的Meta分析森林图

2.3.5 血脂水平

2.3.5.1 TC 5项RCTs[6-7,11-12,17]报道了治疗后TC水平,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=91%)。采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组TC水平低于对照组[MD=-1.19,95%CI(-1.73,-0.64),P<0.000 1]。详见图8。敏感性分析显示:剔除1项研究[7]后,异质性明显降低(P=0.26,I2=25%)。

图8 两组TC水平比较的Meta分析森林图

2.3.5.2 TG 5项RCTs[6-7,11-12,17]报道了治疗后TG水平,各研究间异质性较大(P=0.06,I2=56%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组TG水平低于对照组[MD=-0.59,95%CI(-0.75,-0.43),P<0.000 01]。详见图9。敏感性分析显示:剔除1项研究[12]后,异质性明显降低(P=0.23,I2=30%)。

图9 两组TG水平比较的Meta分析森林图

2.3.5.3 LDL-C 4项RCTs[6-7,12,17]报道了治疗后LDL-C水平,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=89%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组LDL-C水平低于对照组[MD=-0.92,95%CI(-1.26,-0.58),P<0.000 01]。详见图10。敏感性分析显示:整体结果及异质性未产生明显变化。

图10 两组LDL-C水平比较的Meta分析森林图

2.3.5.4 HDL-C 5项RCTs[6-7,11-12,17]报道了治疗后HDL-C水平,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=96%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组HDL-C水平高于对照组[SMD=1.34,95%CI(0.37,2.31),P=0.007]。详见图11。敏感性分析显示:剔除1项研究[7]后,异质性明显降低(P=0.04,I2=64%)。

图11 两组HDL-C水平比较的Meta分析森林图

2.3.6 血液流变学指标

2.3.6.1 全血高切黏度 4项RCTs[9-10,15,18]报道了全血高切黏度,各研究间异质性可接受(P=0.72,I2=0%)。采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组全血高切黏度低于对照组[MD=-1.01,95%CI(-1.24,-0.79),P<0.000 01]。详见图12。敏感性分析显示:整体结果及异质性未产生明显变化。

图12 两组全血高切黏度比较的Meta分析森林图

2.3.6.2 全血低切黏度 4项RCTs[9-10,15,18]比较了全血低切黏度,各研究间异质性可接受(P=0.78,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组全血低切黏度低于对照组[MD=-1.98,95%CI(-2.28,-1.68),P<0.000 01]。详见图13。敏感性分析显示:整体结果及异质性未产生明显变化。

图13 两组全血低切黏度比较的Meta分析森林图

2.3.6.3 血浆黏度 2项RCTs[9,18]报道了血浆黏度,各研究间异质性较小(P=0.60,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组血浆黏度低于对照组[MD=-0.31,95%CI(-0.41,-0.22),P<0.000 01]。敏感性分析显示:整体结果及异质性未产生明显变化。

2.3.6.4 纤维蛋白原 3项RCTs[9,15,18]报道了纤维蛋白原,各研究间异质性较小(P=0.53,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示:试验组纤维蛋白原含量明显低于对照组[MD=-0.85,95%CI(-0.93,-0.78),P<0.000 01]。详见图14。敏感性分析显示:整体结果及异质性未产生明显变化。

图14 两组纤维蛋白原水平比较的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚 对临床总疗效这一结局指标绘制倒漏斗图进行发表偏倚检验,结果显示:各研究集中分布在漏斗的中部,均在95%CI内,但以中间竖线为中心呈不对称分布,且存在缺角现象,说明可能存在发表偏倚。详见图15。

图15 瓜蒌薤白白酒汤治疗冠心病心绞痛临床总疗效的漏斗图

3 讨 论

冠状动脉疾病是导致心血管疾病死亡率增加的最主要因素,1990年—2013年,因冠状动脉疾病死亡的人数增加了大约41.7%[20]。其中,冠状动脉粥样硬化是引起冠心病心绞痛发生的主要原因,而脂质代谢异常,TC、TG水平尤其是LDL-C水平升高、HDL-C水平降低是导致动脉粥样硬化最重要的危险因素。李薇等[21]研究表明,高血脂会损伤血管内皮细胞膜结构,改变膜通透性、膜酶以及受体功能,加速动脉粥样硬化进展。Liu等[22]研究发现降低LDL-C水平、升高HDL-C水平可有效减少动脉粥样硬化的发生。此外,有学者认为血液流变学异常与冠心病心绞痛的发生密切相关,何滨等[23]研究发现,冠心病病人的血浆黏度、纤维蛋白原含量、红细胞聚集指数等均高于正常人群,这些因素可导致病人血液流动速度减慢、血液黏滞度增加,影响心肌的血液供给,最终导致心肌缺血发生。

瓜蒌薤白白酒汤由瓜蒌、薤白、白酒组成。《本草思辨录》云:“瓜蒌实之长,在导痰浊下行,故结胸胸痹,非此不治”。方中君以瓜蒌甘寒入肺,善于涤痰散结、理气宽胸;臣以薤白,味辛性温,起通阳散结、行气止痛之效;佐使以白酒,辛散温通,行气活血,增行气通阳之力;药仅三味,配伍精当,共奏通阳散结、行气祛痰之功,为治胸痹要药。现代药理研究表明,瓜蒌、薤白具有改善血管内皮功能、抗氧化、降脂、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抑制炎症反应、保护缺血心肌等作用[24-25]。李航等[26]研究发现,瓜蒌皮能明显降低高血脂合并急性心肌缺血模型大鼠的血浆 TC、TG、LDL-C水平及升高 HDL-C水平,具有逆转血脂水平异常、改善血脂代谢的作用,并可以明显降低其心肌梗死率,抑制心肌细胞坏死,维持心脏功能;李晶晶等[27]研究报道瓜蒌、薤白药对可以抑制氧自由基介导的脂质过氧化反应,保护心肌,且可以降低血液黏度、改善血液流变性,改善高密度脂蛋白构成,防治高脂血症,保护血管内皮功能及增加巨噬细胞脂质吞噬作用,改善动脉粥样硬化。此外,有研究表明,一氧化氮(NO)具有松弛血管平滑肌、扩张血管的作用,有抗血小板聚集、防止血管痉挛和局部血栓形成的作用,并且可以减少炎性细胞黏附聚集,抑制平滑肌细胞增殖,防治心血管疾病[28]。Tang等[29]发现瓜蒌和薤白含有较高浓度的 NO3-/NO2-,而白酒具有很强的NO3-/NO2-还原性,且无氧条件下还原性更强,在冠心病中,通过NO3--NO2--NO途径将瓜蒌薤白中NO3-还原成NO2-、NO,从而发挥NO生物活性,产生更强的治疗作用。

本研究结果提示,联合瓜蒌薤白白酒汤具有减少心绞痛发作频率及发作时间,降低TC、TG、LDL-C水平,升高HDL-C水平,改善血液流变状态的作用,对冠心病心绞痛的治疗效果显着,推荐联合使用。但目前的RCTs数量有限,文献质量普遍偏低,且缺乏对不良反应的报道,因此,尚需更多设计严格、结果报告规范的RCTs,对该结论进行验证,并对其安全性进行补充分析,以更好地推广中医经典方剂在临床上的应用。