赵 冰，潘家华
（安徽医科大学附属省立医院儿科，安徽 合肥 230001）
妊娠糖尿病对婴儿影响的研究进展
赵 冰，潘家华
（安徽医科大学附属省立医院儿科，安徽 合肥 230001）
妊娠糖尿病的发生率逐年上升，其对于婴儿有诸多短期及长期不良影响。因此，提高对相关不良影响的认识非常重要，积极采取各种措施保证妊娠期间血糖控制在最佳水平有助于改善母亲及后代的健康状况，降低围产期死亡率。该文综述妊娠糖尿病对婴儿的不良影响，包括巨大儿、呼吸系统疾病、代谢异常及先天畸形等。
妊娠糖尿病；婴儿；影响
据世界卫生组织统计，全球至少有1.8亿人患有糖尿病，到2030年人数将会达到3.61亿。其中，90%是对胰岛素抵抗的 2型糖尿病，10%则多是胰岛素绝对缺乏的 1型糖尿病［1］。除了这两种主要类型的糖尿病，许多年轻女性妊娠期间会患有类似2型糖尿病的妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）：即妊娠期间出现、通常产后不久即消失的一种特殊类型的糖尿病。许多2型糖尿病女性在妊娠前未被诊断，至妊娠时才发现异常，所以容易被误诊患有 GDM［1］。产后不久症状即消失是GDM和妊娠前已患有糖尿病的一个重要区别点，后者又称为糖尿病合并妊娠。患糖尿病的女性，特别是那些通过合理健康饮食、适量运动能够控制血糖水平且能保持合适体重的，大多可以孕育出健康的婴儿。但在某些情况下，糖尿病给母亲和婴儿的健康造成诸多短期及长期的不良影响，本文就妊娠糖尿病对婴儿的影响简述如下。
1 巨大儿
糖尿病母亲存在生出巨大儿的风险。巨大儿与许多其他负面效应相关，例如死胎、早产、产伤以及呼吸窘迫综合征［2］。
妊娠期间母亲的高血糖水平导致胎儿血糖水平增高，血糖过剩刺激胰岛素分泌增加，通过胰岛素受体或增强胰岛素的活性促进胎儿生长［3］。母亲由胎盘输送给胎儿的葡萄糖和其他营养物质增多，导致巨大儿的发生［2］。
许多研究显示1型、2型糖尿病及 GDM都与巨大儿相关。流行病学及临床研究提示母亲妊娠期间患1型糖尿病是一个重要的危险因子：胎儿营养过剩、巨大儿、后代肥胖及患糖尿病均与之相关。2型糖尿病和 GDM也与巨大儿和后代患糖尿病有关［2］。
1.1 巨大儿的主要代谢改变
1.1.1 脂类代谢 GDM患者往往确诊时存在高血糖及高胰岛素血症，提示其胰岛素敏感性下降。一些研究提示，GDM患者与正常孕妇妊娠期间均存在高甘油三酯血症及高胆固醇血症，二者没有显着差别。然而，巨大儿的血清甘油三酯、总胆固醇、游离胆固醇水平与正常婴儿相比偏高。糖尿病动物研究显示母体和胎儿的脂代谢均受损。患 1型糖尿病的鼠妊娠期间血清及肝脏甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）显着升高，巨大子鼠脂肪组织含量高，血清及肝脏脂类水平较高［2］。
1.1.2 抗氧化能力 糖尿病患者早期出现的异常之一是氧化应激。糖尿病母亲的胎儿有血小板聚集性增高和氧化应激的风险。这些新生儿的高血糖水平引起氧化应激，高活性氧自由基的产生具有细胞毒性。内源性抗氧化酶（例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及还原酶）和维生素对于有害的氧自由基具有解毒作用。糖尿病患者及巨大儿通过蛋白糖基化和葡萄糖自氧化产生游离自由基，催化脂质过氧化反应，他们的抗氧化防御系统失调，表现为抗氧化酶活性改变、谷胱甘肽代谢受损以及维生素 C水平下降［2］。
通过评估血清抗氧化物的状态、维生素 A、C、E的水平以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，可以发现 GDM以及巨大儿导致血清总体抗氧化防御状态的改变。妊娠期糖尿病的女性维生素E水平降低，维生素 C水平增高，维生素A水平没有明显改变。巨大儿的维生素 E水平也降低。同时，GDM和巨大儿与 SOD活性受损有关，血清硫代巴比妥酸反应物（thiobarbituric acid-reactive substances，TBARSs）水平升高，提示氧化应激增强［2］。
1.1.3 新概念——新陈代谢记忆 胎儿发育过程中的关键阶段受到刺激会引发长期的损害，这一概念最初由Hales和Barker提出，并命名为“胎儿程序化”（fetal programming）［2］，引出一个新的概念，叫做“新陈代谢记忆”（metabolic memory）。患妊娠期糖尿病的女性新陈代谢异常，在她们子宫中成长的后代成年后会出现各种疾病，这就是一种新陈代谢记忆。妊娠期间的生理学异常与后代成年期发生的各种疾病（2型糖尿病、肥胖症）密切相关。有研究发现，当母亲妊娠期间有高胆固醇血症时，胎儿的动脉脂纹增多，且将来动脉粥样硬化的进程加速，这是一个新陈代谢记忆的实例［2］。
患糖尿病的大鼠妊娠，后代下丘脑神经元分化会发生改变。大鼠的血糖水平得到控制时，这种下丘脑神经元的改变即会消失。高血糖大鼠的后代神经肽 Y水平增高，可能是由于下丘脑神经元的程序化生长受损，这是因为妊娠期糖尿病的大鼠子宫内环境发生变化所致。这些改变可能会对后代的成长造成许多不良影响：进食增多、超重、肥胖症、易患糖尿病等［2］。这些实例都证明了糖尿病母亲子宫内环境改变，导致后代出现代谢综合征。
1.2 母亲糖尿病和巨大儿的胰岛素抵抗与炎症的调节 胰岛素抵抗和炎症受脂肪因子和细胞因子的调控，与妊娠期糖尿病和肥胖密切相关。脂肪因子和细胞因子通过干扰胰岛素信号传导，引起胰岛素抵抗［2］。
有研究显示低脂联素血症与GDM和巨大儿的发病机制相关。脂联素是一种来源于脂肪组织的多肽激素，它的生理活性包括增敏胰岛素、抗动脉粥样硬化以及抗炎。患 GDM的女性与与不患糖尿病的女性相比，脂联素（抗炎因子）浓度降低，肿瘤坏死因子 α（TNF-α）和白介素 6（IL-6）这两种促炎因子水平增高。脂联素和 TNF-α在胰岛素信号传导通路上具有相反的作用，胰岛素受体酪氨酸磷酸化抑制 TNF-α的活性、激活脂联素。此外，TNF-α与GDM时脂联素合成降低有关，TNF-α与 IL-6下调脂联素的表达。母亲脂联素浓度变化及胰岛素敏感性降低可能会使后代生长过度。然而也有研究显示巨大儿与正常婴儿比较，TNF-α、IL-6、脂联素和瘦素水平均降低。IL-6则是导致高胰岛素症的一个介质，机体10%～35%的循环IL-6来源于脂肪组织，胰岛素抵抗与循环IL-6水平呈正相关［2］。
瘦素与体重增加和脂代谢有关，主要由脂肪组织生成，还可由胎盘生成，分泌至血液。它是一种抑制食欲的因子，在下丘脑与神经肽 Y相互作用进而发挥功能。有研究显示患GDM的母亲瘦素水平高，而她们生产的巨大儿瘦素水平降低。高雌激素水平使得脂肪细胞和胎盘分泌增多，可能是妊娠期间瘦素浓度增高的原因。事实上，瘦素作为能量供应充足的信号，在GDM患者产后持续增加，与高血糖及胰岛素抵抗相关［4］。因此，瘦素是妊娠期糖尿病炎症状态的促炎因子。相反的，巨大儿的低瘦素水平则促进了体重增加，因为动物和人类研究均显示瘦素不足会引发肥胖。
2 围产期窒息
围产期窒息的发生在糖尿病母亲的婴儿（infants of diabetic mothers，IDMs）中达到25%，这与母亲血管硬化、高血糖（生产前特别是分娩时）、肾病及复发性早产有关。这些问题几乎是病情长且不稳定的 1型糖尿病母亲独有的，严重急性高血糖酮症酸中毒及儿茶酚胺浓度的升高，影响子宫与胎盘的血流，胎儿缺氧风险增加［5］。糖化血红蛋白 A1c（Glycated hemoglobin A1c，HbA1c）浓度可以反映母亲糖尿病存在的时间，时间越长，浓度越高，且这种糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，Hgb）能够增强母体Hgb与氧气的亲和力。氧气与Hgb的亲和力增强导致子宫静脉的 PO2（Put-VO2）降低，母体与胎儿之间 PO2梯度降低，使胎儿的氧供减少。此外，长期的红细胞 2，3-二磷酸甘油酸（2，3-diphosphoglycerate，2，3-DPG）浓度降低也可以增强 Hgb与氧气的亲和力。母亲糖尿病时，胎儿血糖浓度增高，母亲向胎儿运输葡萄糖减少，子宫胎盘葡萄糖净摄取量增加，代谢（包括氧化、产生乳酸、糖原沉积）增强，使胎盘基底膜增厚或绒毛膜滋养层细胞水肿，氧气弥散距离增加，进而影响胎儿的氧供［5］。
3 低钙血症
IDMs出生时甲状旁腺素升高不明显，造成暂时性的甲状旁腺功能减退，母亲与胎儿低血镁使得新生儿发生低钙血症。低钙血症过去发生率可以达到50%，现在逐步减少［5］。酸中毒时易发生低钙血症，其机制包括细胞内磷的释放、使用碳酸氢钠缓冲、应激性降钙素释放、早产时甲状旁腺素释放减少、持续降钙素的生成（尽管低钙血症）等。糖尿病母亲肾功能不全时易发生镁缺乏，导致胎儿出现低镁血症，甲状旁腺素分泌受损，影响镁依赖的腺苷酸环化酶的活动。低钙血症的定义是钙水平低于7 mg·dL-1，可导致激动、易怒，偶有婴儿心肌收缩性降低。低钙血症很少需要治疗，正常牛奶喂养即可。当需要治疗时，推荐静脉给药10%葡萄糖酸钙 1～2 mL·kg-1，口服每天 50～60 mg·kg-1。低镁血症（＜1.5 mg·dL-1）也可发生，但临床意义不大。IDMs出现低钙血症的临床症状及血钙、血镁浓度降低时，需予以补镁治疗［5］。
4 红细胞增多症
IDMs可能会有红细胞增多症［5］。糖尿病时胎儿的氧供减少，而高血糖及高胰岛素血症却增加了氧耗［6］。这些情况导致胎儿缺氧及红细胞生成素水平增加。胰岛素及胰岛素样生长因子也能增加红细胞的生成。母亲轻度酮症酸中毒产生高浓度的 β-羟丁酸，刺激红细胞生成［7］。
IDMs深静脉血栓的风险增加也与红细胞增多及高粘血症有关，最常见的是以血尿为表现的肾静脉血栓形成。红细胞增多还会影响脑部神经元和肝脏、骨髓这些部位铁的再分配，导致神经元铁缺乏，认知发展受限，记忆能力受损［5］。
当红细胞增多，血液黏滞性增加，持续低血糖，血细胞比容绝对值大于70%～75%时，可以出现血管充血、胸部 X线变化及心衰等呼吸窘迫表现。采用生理盐水部分换血疗法治疗红细胞增多及高黏血症，可以使血细胞比容小于55%［5］。
5 高胆红素血症
高胆红素血症在 IDMs的发生率约为20%～30%［5］。原因包括新生儿红细胞增多症，不成熟的红细胞前体破坏加速，肝脏不成熟使胆红素的结合和排泄减弱。巨大儿阴道难产发生头部浅表创伤也会有严重的高胆红素血症。早期血清胆红素浓度监测需持续 5～7 d［5］。早产儿高胆红素血症更加严重，因为发育问题及延迟喂养等使胆红素排泄减少。
6 呼吸系统疾病
胎龄小于 38周的婴儿，IDMs呼吸窘迫综合征的风险是正常婴儿的 6倍［5］。胎儿高血糖和高胰岛素血症影响肺的发育［8］，肺泡Ⅱ型上皮细胞合成和分泌肺表面活性物质及相关蛋白减少［1］。使用过度表达Akt（一种蛋白激酶）的转基因鼠进行研究发现，胰岛素信号传导通路中的胰岛素信号特别是 Akt-mTOR信号增强时，肺表面活性物质生成减少［9］。妊娠期间需加强对孕产妇和胎儿的监测［10］，合理治疗糖尿病可以减少呼吸系统疾病的发生。
7 先天畸形
先天畸形与妊娠期间糖尿病未得到合理治疗有关。常见的畸形部位有肾脏（肾积水、肾脏缺如和双输尿管）、心血管（单脐动脉、房间隔缺损、主动脉狭窄及心脏肥大）和胃肠道（十二指肠、肛门闭锁）［5］。
IDMs先天性心脏畸形非常常见。大约半数的心血管异常是圆锥动脉干畸形，包括大动脉转位、持续永存动脉干、内脏异位和单心室。早期妊娠时HbA1c值升高与这些心血管异常有关［5］。其他心脏疾病包括非对称性室间隔肥厚、室间隔缺损和心肌肥厚［11］。
高血糖及高胰岛素血症时胎儿易发生肥厚型心肌病［11］。其中的机制尚未完全明确，可能是胰岛素及胰岛素样生长因子促进室间隔肥厚，高血糖影响心肌细胞的生长和功能，高血糖引起氧化应激损伤［12］。
8 神经功能缺损
IDMs可以出现急性神经功能异常，原因包括围生期窒息、血糖和电解质紊乱、红细胞血管沉积增多导致中风和产伤。原因不同，神经症状出现的时间也不同。围生期窒息或低血糖时症状常出现在产后24 h内，低钙血症或低镁血症时症状出现在产后24～72 h。症状包括痉挛发作、神经过敏、嗜睡、音调改变和运动失调。产伤时脊髓易受损，出现臂丛神经麻痹［5］。
巨大儿经阴道分娩时容易造成头部和上肢神经的损伤。肩难产是最常见的一种，其臂丛神经麻痹、膈神经麻痹或喉返神经损伤的风险增加了10倍。肱骨及锁骨骨折也很常见。分娩时使用产钳的患儿易出现蛛网膜下腔出血，导致其面神经麻痹［5］。
9 宫内生长受限
母亲有严重血管疾病，特别是高血压和／或子痫前期时，通常患有慢性不稳定的1型糖尿病，胎儿可以出现宫内生长受限。糖尿病母亲患有肾血管疾病常常引起胎儿生长不良［5］。这些女性妊娠期间需要严密监控，一旦危及胎儿生命可能需要提前终止妊娠。
糖尿病对母亲和孩子影响深远，结局如何取决于对妊娠糖尿病的认知和合理的治疗。严格的血糖控制是必须的，注意营养，包括富含ω-3脂肪酸的饮食［2］、补充维生素和矿物质［2，13］，以及加强体育锻炼、控制妊娠期体重等。这些策略有助于改善母亲和婴儿的健康状况［14］，降低围产期死亡率［3］。
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Research progress of adverse outcomes on the offspring from maternal diabetes
ZHAO Bing，PAN Jia-hua
（Department of Pediatrics，Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230001，China）
Diabetes in pregnancy is increasing in incidence and has many early and long-term adverse outcomes on the offspring.It is important to raise the awareness of the associated harmful influences.To optimize glycaemic control throughout the pregnancy by various kinds of measures is helpful for the health of the diabetic mothers and their offspring，as this reduces the perinatal mortality.This paper reviews the adverse effects on the offspring from maternal diabetes，including macrosomia，respiratory diseases，metabolic disorders and congenital malformations.
diabetes mellitus；infant；effect
10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.003
2013-08-20，
2013-11-28）
潘家华，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：新生儿疾病，E-mail：panjiahua1960＠163.com
