中药镇痛活性成分经皮给药研究进展

杜冠峰，何宇愿，谌江城，贾丽娜，尹永芹，沈志滨

(广东药学院，广东广州 510006)

疼痛为临床上常见的一种自觉症状，只要达到一定程度的刺激，超过痛阈，这种自我保护反应即自动激活，成为伤害性刺激引起疼痛。近年来中药镇痛活性成分一直是药物研发的热点之一，研究发现了许多活性独特的中药镇痛活性成分［1］，主要包括生物碱类以及部分苷元和苷类活性成分。研究表明止痛中药药物的一些镇痛机制，大体上可分为六大类［2］:中枢镇痛、麻醉止痛、抗炎镇痛、解热镇痛、解痉镇痛、抗凝镇痛。经皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)又称经皮治疗系统(transdermal therapeutic system，TTS)，它是指药物以一定速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂。中药经皮给药系统研究和开发的迅速发展，是由于中药、天然药已越来越凸显其药效良好、无成瘾性、不良反应少及资源丰富等优势，引起人们的重视。本文对近年来国内有关中药镇痛活性成分经皮给药研究进行综述，为中药镇痛药物的经皮给药研究提供参考。

1 生物碱

1.1 辣椒碱 辣椒碱(Capsaicin)又称辣椒素，是辣椒果实中极度辛辣的香草酰胺类生物碱，分子量为305，具有消炎镇痛，促进脂肪代谢、催泪催嚏等作用。主要是通过影响神经肽P物质的释放、合成和贮藏而起镇痛和止痒作用。文献报道［3］，辣椒碱水溶液的12 h经皮累积透过量可达到82.33 μg·cm-2，辣椒碱质量浓度在一定程度上与其经皮透过量成反比，其体外渗透符合一级动力过程，主要以扩散方式透过鼠皮。辣椒碱可作为其他药物的促透剂，促进药物透皮吸收［4］。辣椒碱经皮给药系统研究是近年来的热点，目前已有辣椒碱乳膏、水凝胶、传递体、微乳等研究报道，旨在提高辣椒碱的渗透速率和疗效。但是外用辣椒碱常会产生不同程度的皮肤刺激性，如皮肤刺痛、痉痒、局部区域充血以及神经源性的炎症反应，如何能对其进行分子结构的修饰减少其刺激性，对于提高辣椒碱在医药行业的应用具有重要意义。

1.2 马钱子碱 马钱子碱(Vauquline)镇痛作用可能与其镇静作用和麻痹感觉神经末梢有关，其中枢镇痛作用强于士的宁，且能增加吗啡的镇痛作用［5］。陈军等［6］制得平均质量分数为(59.34 ±0.68)mg·g-1的马钱子碱贴膏剂，物理混合物贴膏剂和羟丙基—环糊精包合物贴膏剂，各贴膏剂的24 h累 积 渗 透 率 分 别 可 达 (80.16±1.36)%、(85.47 ± 1.89)%、(92.67 ± 5.88)%，表明羟丙基—环糊精包合后马钱子碱的透皮吸收程度有了明显提高。马钱子碱与士的宁混合溶液中，马钱子碱的体外经皮渗透速率比单用马钱子碱显着提高了近1.5倍，累积透过百分率也明显提高，而士的宁没有显着变化，结果表明士的宁可促进马钱子的透皮速率［7］。研究还发现，马钱子溶液一次给药30 min以及50 min后腹腔注射0.6%的醋酸均没有镇痛效果，必须于30 min内分3次给药才能有镇痛效果。其推测为马钱子碱经皮吸收半衰期短，透皮后被快速消除，导致镇痛效果下降［8］，故较适合制成缓、控释剂型，如脂质体。

1.3 乌头碱 乌头的化学成分主要是双酯型生物碱，如乌头碱(Aocnitne)、新乌头碱(Mesaeonitine)、次乌头碱(Hypoeonitine)、去氧乌头碱(Deoxyaeontine)等。其中乌头碱在强心、镇痛、抗肿瘤、调节免疫等方面具有良好的疗效［9］，其镇痛机制为［10］:降低关节周围炎性组织局部5-羟色胺(5-Hydroxy Tryptamine，5-HT;又称血清素，Serotonin)含量，升高脑干5-HT，去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)和下丘脑 β-内啡肽(β-EP，β-Endorphin)的含量。乌头碱自身具有透皮能力［11］，渗透系数为0.356×10-3cm·h-1，24 h 渗透量为(1.85 ±0.075)μg·cm-2。质量分数为3%薄荷醇和质量分数为3%的丙二醇联用，能促进风湿痹痛方中新乌头碱的体外吸收，其透皮速率为(1.36 ±0.16)μg·cm-2·h-1，为未添加促进剂方的3.32 倍［12］。

1.4 高乌甲素 高乌甲素(Lappaconitine)是从毛茛科乌头属植物高乌头中分离得到，药理实验证明具有较强的中枢镇痛作用，临床应用剂型有注射剂和片剂。氢溴酸高乌甲素控释贴片和口服给药相比，能在短时间内达到较高的血药浓度，并维持72 h以上的稳态浓度［13］。在pH 4～10的范围内，高乌甲素透皮速率常数与正辛醇/水分配系数间有良好的线性关系，去角质层后药物24 h累积渗透量是完整皮肤的13.22倍，说明角质层是氢溴酸高乌甲素透皮的主要屏障，可通过降低角质层屏障改善氢溴酸高乌甲素透皮吸收［14］。加入经皮渗透促进剂后能明显提高氢溴酸高乌甲素的透皮性能，并尤以油酸和氮酮作用更为显着［15］，但氮酮与其他促渗剂的合用不利于氢溴酸高乌甲素的经皮渗透［16］。目前氢溴酸高乌甲素的经皮吸收系统剂型研究主要有:凝胶、微乳、贴剂、固体脂质纳米粒等。

1.5 草乌甲素 草乌甲素(Bulleyaconitine A)是一种从毛茛科植物北乌头的干燥块根中提取得到的难溶性生物碱。药理实验证实草乌甲素有明显的镇痛、抗炎作用和一定的局麻解热作用［17］。现有的口服制剂或注射剂临床使用过程中血药浓度波动较大，毒副反应的发生与剂量相关。将草乌甲素制作成透皮给药系统，可降低毒副反应，实现安全、高效、稳定和方便的用药目的。去除角质层后，草乌甲素在大鼠皮肤中的渗透系数为完整皮肤的18.5倍，经计算其在角质层中的渗透系数为0.76×10-6cm·s-1与全皮相当接近，说明角质层是草乌甲素透皮的主要屏障。同时影响草乌甲素透皮性能的因素还有温度、介质的pH、渗透促进剂等［18］。草乌甲素透皮贴剂［19］在人体耳后、颈部、肘部、膝部的稳态透皮速率均大于 1.66 μg·cm-2·h-1，说明 10 cm2的释药面积即可达到临床治疗的有效浓度。草乌甲素透皮贴片和脂质体对醋酸刺激小鼠扭体反应和二甲苯致小鼠耳肿胀炎症模型有显着抑制作用。

1.6 青藤碱 青藤碱(Sinomenine)是中药青风藤主要有效成分，在治疗风湿痹痛方面效果良好。研究表明［20］，青藤碱有镇痛抗炎作用，可能属于镇痛抗炎药，因其具有镇静催眠作用，故其镇痛作用可能属于中枢性。但青藤碱口服生物利用度低，半衰期短，体内失活较快，故口服不是最佳的给药方式。邓亚利等［21］制备双藤巴布剂并比较青藤碱以化学单体入药与浸膏入药的透皮速率差异，透皮速率分别为 21.729 μg·cm-2·h-1与 20.063μg·cm-2·h-1，因为单位面积皮肤对透过量有饱和性，在其他成分存在的情况下，可能会限制有效成分的透过速率，故导致浸膏入药的透皮速率低于单体入药的透皮速率。含量分别为1%青藤碱对照水溶液、微乳、微乳凝胶、亲水凝胶12 h的稳态渗透速率分别为3.328、42.861、17.224、12.185 μg·cm-2·h-1，微乳凝胶的渗透速率低于微乳，但高于亲水凝胶，其原因可能是辅料加入使药物与皮肤的接触面积减少，从而降低了透皮速率［22］。目前青藤碱透皮给药体系的研究成果主要有青藤碱微乳、凝胶、贴剂、巴布剂，主要通过加入透皮促进剂、电致孔、复合微针等方法提高青藤碱的透皮效果。

1.7 粉防己碱 粉防己碱(Tetrandrine，Tet)是从防己科粉防己根中分离得到的双苄异喹啉类生物碱，是目前已知的主要有效成分，其镇痛作用主要与钙拮抗有关，为中枢性镇痛药。Fan等［23］通过对比粉防己醇质体、脂质体和水溶液的透皮速率，表明其制备的醇质体的透皮速率可达(3.18±0.15)μg·cm-2·h-1，明显高于脂质体的(1.50 ±0.32)μg·cm-2·h-1和水溶液的(0.92 ± 0.33)μg·cm-2·h-1。而粉防己碱醇质体抗大鼠关节炎疗效，与市售地塞米松软膏的疗效无显着性差异。目前，粉防己碱主要市售剂型为片剂和注射剂，其醇质体镇痛疗效表明，粉防己碱有望开发成皮肤局部给药制剂。

1.8 秋水仙碱 秋水仙碱(Colchicine)是从欧洲的百合植物秋水仙的球茎中分离出的有效成分，目前仍为治疗痛风尤其是重症急性发作的有效药物，临床上也用于治疗某些癌症。腹泻、呕吐、腹痛性痉挛是常见的不良反应，并且是毒性的第一指征，治疗剂量接近引起胃肠道症状不良反应的量［24］。宋三孔等［25］比较2种秋水仙碱醇质体贴剂的透皮特性，结果显示氢化磷脂醇质体贴剂、大豆磷脂醇质体贴剂和普通制贴剂的透皮速率分别为(0.939 0 ±0.073 1)、(0.877 5 ±0.090 8)、(0.616 7±0.081 6)μg·cm-2·h-1，其中氢化磷脂醇质体贴剂透过率最大，说明氢化磷脂醇质体更能促进秋水仙碱的透皮吸收。风灵凝胶中秋水仙碱8 h的体外释放和经皮渗透行为均符合Higuchi动力学方程，但体外释药速率 24.89 μg·cm-2·h-1，明显高于透皮速率 17.85 μg·cm-2·h-1，说明皮肤是风灵凝胶中秋水仙碱经皮吸收的主要屏障，一定程度上限制其透皮吸收［26］。谢腾芳等［27］考察卡波姆、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)三种凝胶基质以及不同促透剂对秋水仙碱的渗透性影响，结果显示卡波姆940为基质的凝胶效果最佳，以5%的氮酮促透剂作用最强。另有文献报道，秋水仙碱微乳的透皮速率为21.857 μg·cm-2·h-1。药理实验证实［28］，秋水仙碱脂质体凝胶对尿酸钠所致大鼠急性痛风性关节炎症有明显的改善作用。

1.9 吴茱萸碱和吴茱萸次碱 吴茱萸碱(Evodiamine，Evo)和吴茱萸次碱(Rutaecarpine，Rut)为芸香科植物吴茱萸、石虎及疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实提取物。吴茱萸碱和吴茱萸次碱具有一定的透皮性能［29］，醋调敷吴茱萸粉末(吴茱萸碱和吴茱萸次碱含量分别为 1.075，0.477 mg·g-1)实验显示透皮吸收速率分别为 0.34 μg·cm-2·h-1，0.19 μg·cm-2·h-1，24 h 累积透过率分别为 1.28%，1.64%，故需要筛选合适的促渗剂或其他促透方法，提高二者的透皮性能。何青等［30］以体外经皮渗透性为指标优选出以司盘-60和聚氧乙烯氢化蓖麻-40(Cremophor-RH40)为复合乳化剂，制成吴茱萸提取物乳膏处方。药理实验证实［31］，局部使用吴茱萸提取物乳膏对小鼠有镇痛作用，并呈载药量依赖性，其镇痛机制可能与耗竭并阻断降钙素基因相关传导并协同抗炎作用有关。

2 苷类、苷元

2.1 天麻苷和天麻苷元 天麻素(Gastrodin)和天麻苷元(Gastrodigenin)均为中药天麻的主要活性成分，具有镇静、镇痛、抗惊厥的中枢抑制作用。两种成分的药理活性相近，且毒性较小。天麻苷元在化学结构上比天麻素少一个葡萄糖分子，导致二者溶解性能方面存在较大差异:天麻苷元具水溶性弱，脂水两亲性;天麻素易溶于水。据文献报道［32-33］，以大鼠背部皮肤为渗透屏障作，天麻苷元的渗透系数为7.74 cm·h-1，而天麻素的渗透系数仅为0.421 cm·h-1，促透剂对天麻苷元促透效果不显着，氮酮对天麻素具有促渗透作用，并随着氮酮浓度的增加。

2.2 白头翁素 白头翁素(Anemonin)为中药威灵仙中的主要成分之一，具有抗菌、镇痛和镇静作用［34］。但其刺激性很强，内服可引起恶心、呕吐和腹泻，还可刺激肾脏产生血尿、蛋白尿等，2 g·L-1的质量浓度即可刺激喉咙。故民间多采外敷威灵仙治疗风湿关节炎、腰肌劳损等症。文献报道，白头翁素饱和水溶液的稳态渗透速率为(1.17±0.03)μg·cm-2·h-1，乙醇和月桂氮酮能显着促进白头翁素的经皮渗透［35］。白头翁素骨架型贴剂经皮给药的稳态透皮速率(1.72±0.02)μg·cm-2·h-1是其饱和水溶液的1.47倍，是储库型贴剂的2.30 倍［36］。白头翁素凝胶剂［37］可明显抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀，威灵仙软膏［38］采用二甲苯法进行耳廓肿胀实验，热板法以及腹腔注射0.6%醋酸法验证抗炎镇痛作用，均表明其具有显着的抗炎镇痛作用。

2.3 雷公藤甲素 雷公藤甲素(Triptolide)又叫雷公藤内酯，是雷公藤植物中提取的环氧化二萜内酯化合物，为雷公藤中最主要的抗炎和免疫抑制成分之一，对治疗类风湿性关节炎有显着的疗效。由于雷公藤毒性较大，常使用涂膜剂、膏剂、搽剂等外用给药方式。在雷公藤内酯醇生物贴中的雷公藤甲素在24 h内以一级动力学经皮渗透，累积渗透量为2.057 3 μg·cm-2·h-1，在 24 h 内累积透过量为34.56%［39］。李瀚旻等［40］对比雷公藤甲素脂质体透皮制剂和口服雷公藤片对关节炎的影响，结果表明雷公藤甲素脂质体透皮制剂具有较高的生物活性，与口服给药的作用相当。

3 其他

蟾酥(Cinobufagin venom toad)是蟾蜍表皮腺体的分泌物，白色乳状液体，有毒，具有消肿、醒神开窍、强心和止痛等作用。林桂涛等［41］以华蟾酥毒基和脂蟾毒配基为指标考察复方蟾酥镇痛巴布膏剂体外透皮吸收，在24 h内2种成分在不同氮酮加入量(0，1.0%，3.0%，5.0%)的制剂中吸收率分别为34.54%，60.68%，64.83%，73.58%，可见 5% 的氮酮对华蟾酥毒基和脂蟾毒配基促进作用最强。基于蟾酥具有一定的透皮性能，将其开发成软膏、贴剂、巴布剂等，方便病人用药，提高病人用药的安全性和顺应性，用于治疗类风湿性关节炎和改善症状的中药新制剂具有积极意义。

4 小结

经皮给药制剂因无首过效应、血药浓度稳定、毒副作用小、疗效显着、使用方便等优点，已经成为制剂开发研究的热点和重点之一。药物经皮吸收主要是通过角质层和活性表皮浸润真皮，经毛细血管进入体循环。皮肤是大多数药物经皮给药的屏障，药物经皮给药后，渗透速率会达不到治疗要求，所以寻找促进药物透皮吸收的方法是开发透皮给药系统的关键［42］。在药剂学上，经皮给药常用的促透方法有两种［43］:一是加入透皮吸收促进剂，可逆地改变角化层的扩散阻力，促进药物进入或透过皮肤;二是对药物分子进行包载，从而改变其表面理化性质以提高透皮性能。近年来，一些物理促进中药透皮方法也运用于经皮给药系统研究中，如离子导入法、超声法、电致孔法、微针等［42］。传统经皮给药剂型有散剂、油剂、擦剂等，经过逐渐改进有硬膏剂软膏剂和膜剂等，高分子药用辅料的迅猛发展促成了巴布剂、贴剂、凝胶剂、微乳、穴位敷贴剂等现代剂型的发展［44］。

中药镇痛活性成分的经皮给药研究，目前大部分活性成分主要来源于生物碱。增加外周内源镇痛物质的释放;减少外周致痛物质及诱导痛敏物质的分泌;减轻局部致痛物质的堆积等是中药活性成分的镇痛的主要机制。随着对疼痛病理的深入认识，中药镇痛研究取得新的进展，并以动物疼痛模型为基础筛选和研究中药镇痛活性成分及其作用机制，为新型镇痛药的研制开发提供科学基础。同时，利用现代分离纯化技术、化学鉴定结构方法对中药镇痛活性成分进行研究，可以为开发新的中药止痛药提供科学数据。近年来学者对止痛中药的大量研究，发现了许多新的中药有效镇痛成分，如生物碱类的骆驼蓬碱、白屈菜总生物碱、紫金龙总生物碱等;黄酮类的映山红总黄酮、蒲黄总黄酮、银杏叶总黄酮等;挥发油类的细辛挥发油、紫金砂挥发油等;还有皂苷类的三七皂苷、柴胡皂苷等，这些都值得学者们研究与开发。

总之，中药镇痛活性成分经皮给药系统研究是一个应用前景广阔的研究方向。今后应拓宽更多中药镇痛活性成分的研究，挖掘更多具有外用镇痛疗效的活性成分，以适应更多的临床需求。

［1］陶 炳，张 奥，蓝 蓉.生物碱类镇痛活性成分及其镇痛机制研究进展［J］.时珍国医国药，2011，22(4):957-960.

［2］张 林，罗 容，鲁 艺，等.中药镇痛新药开发的中西医结合研究进展［J］.世界中西医结合杂志，2012，7(6):543-545.

［3］毕建云，刘善新，苏 酩.辣椒碱经皮给药的研究进展［J］.中国药房，2013，24(43):4115-4118.

［4］Fang JY，Fang CL，Hong CT，et al.Capsaicin and nonivamide as novel skin permeation enhancers for indomethacin［J］.Eur J Pharm Sci，2001，12(3):195-203.

［5］王 振，周子朋，郑福增.马钱子制剂治疗类风湿关节炎的研究进展［J］.风湿病与关节炎，2012，1(2):62-64.

［6］陈 军，李 磊，祁 艳，等.羟丙基-β-环糊精对马钱子碱贴膏剂药剂学性质的影响［J］.中草药，2012，43(11):2168-2172.

［7］胡 巍，陈 军，蔡宝昌.马钱子碱与士的宁体外经皮渗透性质的考察［J］.中国新药杂志，2008，17(12):1053-1056.

［8］胡 巍，陈 军，蔡宝昌，等.马钱子碱经皮给药的镇痛作用［J］.中华中医药学刊，2008，26(2):385-386.

［9］杨武斌，王 平.乌头碱药理作用及毒性研究进展［J］.时珍国医国药，2014，25(2):427-429.

［10］Murayama M，Ito T，Konno C，et al.Mechanism of analgesic action of mesaconitine.I.Relationship between analgesic effect and central monoamines or opiate receptors［J］.Eur J Pharmacol，1984，101(1/2):29-36.

［11］努尔拉江·帕合尔丁，吐鲁洪卡地尔，沈 腾，等.川乌中乌头碱的体外透皮实验研究［J］.中国民族医药杂志，2011，17(12):46-49.

［12］荆蕴杰，张文品.促进剂对风湿痹痛方中新乌头碱体外经皮吸收的影响［J］.中成药，2013，35(6):1322-1324.

［13］苏瑞奇，赖军南，李协佐，等.高乌甲素贴片用于甲状腺手术患者超前镇痛效果分析［J］.中国药物经济学，2013(1):202-203.

［14］邱永锋，赵 苗，沙先谊，等.氢溴酸高乌甲素经皮渗透特性研究［J］.中国民族民间医药，2011，20(20):30-32.

［15］Morganti P，Ruocco E，Wolf R，et al.Percutaneous absorption and delivery systems［J］.Clin Dermatol，2001，19(4):489-501.

［16］韩 旻，钟韵伟，李新平，等.不同促渗剂对氢溴酸高乌甲素贴片体外经皮渗透的影响［J］.中国中药杂志，2008，33(11):1252-1255.

［17］杨杏林，杨大男，杨清锐，等.草乌甲素的研究进展［J］.世界临床药物，2013，34(2):80-83.

［18］吴晓辉.草乌甲素微乳及其水性基质经皮给药系统研究［D］.北京:中国协和医科大学，2006.

［19］翁伟宇.草乌甲素经皮渗透特性及其透皮给药系统的研究［D］.上海:复旦大学，2003.

［20］危红华，赵晓旭，程 亮，等.青藤碱治疗类风湿性关节炎的研究进展及展望［J］.中华中医药杂志，2013(10):3001-3005.

［21］邓亚利，周莉玲.双藤巴布剂中青藤碱、雷公藤甲素的体外释放与体外透皮机制研究［J］.中国药房，2012，23(23):2113-2116.

［22］王利胜，张 升，刘丽萍，等.青藤碱微乳凝胶的制备及体外透皮特性研究［J］.中药新药与临床药理，2011，22(1):21-24.

［23］Fan C，Li XR，Zhou YX，et al.Preparation and characterization of nanosized ethosomes loaded with tetrandrine and their in vivo efficacy in arthritis treatment［J］.Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2012，21(4):311-320.

［24］汪梅姣，温成平，谢志军.痛风性关节炎镇痛治疗研究进展［J］.浙江中西医结合杂志，2012，22(2):159-161.

［25］宋三孔，宋 霞，王晓飞，等.秋水仙碱2种醇质体贴剂的制备及其质量评价［J］.中草药，2013，44(17):2380-2385.

［26］刘容飞，谢 燕，袁秀荣.风灵凝胶中秋水仙碱的体外透皮特性［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17(11):22-25.

［27］谢腾芳，张先州，曹茂堂，等.不同促透剂对复方秋水仙碱凝胶经皮渗透作用的影响［J］.中国医院药学杂志，2010，30(11):934-935，964.

［28］刘 霞，祁兢晶.秋水仙碱脂质体凝胶对痛风模型动物的抗炎作用［J］.广东医学，2011，32(23):3038-3040.

［29］王 森，雷小娟，朱卫丰，等.醋调敷吴茱萸粉末的体外透皮吸收考察［J］.中国实验方剂学杂志，2013，19(10):31-34.

［30］何 青，王 婷，陈 菲，等.以体外经皮渗透性为指标优化吴茱萸提取物乳膏处方［J］.中国医药工业杂志，2012，43(9):748-751，772.

［31］王 婷，陈 菲，李 溯，等.吴茱萸提取物乳膏镇痛作用及其机制探讨［J］.中国药学杂志，2013，48(2):106-110.

［32］蔡 铮，黄 娟，吴 越，等.天麻苷元体外透皮特性与皮肤刺激性研究［J］.中草药，2011，42(2):266-270.

［33］王晓颖，陈 丹，李孝栋，等.不同浓度氮酮对天麻体外透皮吸收的影响［J］.福建中医学院学报，2010，20(3):39-41.

［34］张有新.威灵仙的功效与药理毒理研究［J］.包头医学，2012，36(4):196-198.

［35］宁玉明，饶跃峰，梁文权.促渗剂对白头翁素体外经皮渗透的影响［J］.中国中药杂志，2007，32(5):393-396.

［36］宁玉明，刘晓昱，梁文权.白头翁素贴片的制备与体外经皮渗透试验［J］.医药导报，2006，25(11):1121-1123.

［37］宁玉明，梁文权.白头翁素凝胶剂的体外经皮渗透及小鼠抗炎试验［J］.中国医院药学杂志，2006，26(12):1487-1489.

［38］吕立华，周效思，彭艳梅.威灵仙软膏抗炎镇痛作用的实验研究［J］.中医药导报，2007，13(1):60-61.

［39］阙慧卿，林 绥，钱丽萍，等.雷公藤内酯醇生物贴的体外透皮吸收研究［J］.现代药物与临床，2012，27(3):236-238.

［40］李瀚旻，兰少波，常明向.雷公藤甲素脂质体透皮制剂对Ⅱ型胶原诱发的关节炎的影响［J］.中草药，2013，44(2):199-202.

［41］林桂涛，盛华刚，张 超，等.复方蟾酥镇痛巴布膏剂体外透皮吸收研究［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17(9):1-3.

［42］陈 磊，桂双英.微针在经皮给药系统的应用研究［J］.安徽医药，2014，18(3):407-411.

［43］Jones DS，Moss GP.Themed issue:Recent advances in transdermal drug delivery［J］.J Pharm Pharmacol，2010，62(6):669-670.

［44］冷 静，傅超美，邹 亮.中药经皮给药制剂的研究进展［J］.成都大学学报(自然科学版)，2008，27(3):183-186.