程其娇，周本刚，张琳，蒋海涛，陈安海
(遵义医学院附属医院消化内科，贵州 遵义 563003)
国内序贯疗法对比铋剂四联疗法补救根除幽门螺杆菌感染的Meta分析
程其娇，周本刚，张琳，蒋海涛，陈安海
(遵义医学院附属医院消化内科，贵州 遵义 563003)
目的 系统评价序贯疗法与铋剂四联疗法在国内补救根除幽门螺杆菌(Hp)感染的有效性及安全性。方法 计算机检索The Cochrance Library(2016年1月)、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、维普、万方数据库，搜集关于含国内序贯疗法与铋剂四联疗法治疗Hp感染的随机对照实验(RCT)，检索时限均为建库至2016年1月。由两位评价员按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入16项RCT，共1 523例患者，治疗组(序贯疗法组)772例，对照组(铋剂四联疗法组)751例；Meta分析结果显示：与对照组相比，治疗组有利于提高Hp根除率[RR=1.10，95% CI (1.04，1.16)，P=0.0004]和降低总的不良反应 [RR=0.70，95% CI (0.55,0.90)，P=0.006]；两组的临床症状缓解率(总有效率)差异无统计学意义[RR=1.07，95%CI(1.00，1.16)，P=0.05]。Meta分析结果较稳定，漏斗图显示纳入文献无明显发表偏倚。结论 当前证据表明，国内序贯疗法治疗Hp感染的Hp根除率较高，总不良反应发生率较铋剂四联疗法低。但受纳入研究质量和数量的限制，上述结论有待更多高质量的 RCT 来验证。
序贯疗法；铋剂四联疗法；幽门螺杆菌；补救治疗；Meta分析
目前，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)的感染几乎占据世界人口的50%，是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等的主要致病因子[1]。2014 年日本京都“幽门螺杆菌胃炎全球共识”指出Hp相关性胃炎为一种感染性疾病，并认为 Hp 感染者应根除治疗，除非有抗衡方面考虑[2]。由此可见，有效根除Hp感染显得尤为重要。由于抗生素耐药率逐渐上升，作为长期抗Hp感染的标准三联方案的根除率已经远低于80%[3]。2012年最新 Maastricht- 4 共识[4]指出，在克拉霉素高耐药率地区，一线方案首先推荐铋剂四联方案。尽管铋剂的毒性发生率较低和可逆转[5]，但对于铋剂属于非处方药的我国，在首次抗Hp失败后需补救根除Hp，需要延长铋剂疗程，势必会增加其风险性。为安全、高效提高Hp的根除率，近年国际上推荐了序贯疗法。目前临床上已有大量铋剂四联疗法对比序贯疗法补救根除Hp的临床试验，但其研究结果仍存在争议。因此，本研究旨在系统评价序贯疗法与铋剂四联疗法作为补救方案在国内根除Hp的疗效，为临床制订首次或多次抗Hp失败治疗策略提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计 随机对照试验(RCT)。
1.1.2 研究对象 所有受试者均为初次或多次Hp根除失败的患者。凡是经尿素呼气试验(UBT)、快速尿素酶试验(RUT)、 组织学检查、Hp培养、粪便抗原试验等1项或多项为 Hp 阳性，均视为Hp治疗失败。
1.1.3 干预措施 治疗组：序贯疗法组(前5 d：质子泵抑制剂(PPI)+一种抗生素，后5 d：PPI+两种抗生素；对照组：铋剂四联治疗组(PPI+铋剂+两种抗生素)。
1.1.4 结局指标 (1)Hp的根除率(至少停药4周后采用上述公认的Hp检测方法复查，Hp阴性为Hp 根除)；(2)不良反应发生率(包括总不良反应和具体不良反应)；(3)临床症状缓解率(总有效率)。
1.1.5 排除标准 (1)治疗前4周内用过PPI、H2受体拮抗剂、抗生素及铋剂者；(2)Hp根除率和(或)不良反应数据不完整；(3)疗程结束后不足4周复查 Hp 者；(4)会议摘要、重复发表、普通综述、报告信息不准确、统计数据无法应用者。
1.2 检索策略 计算机检索The Cochrance Library(2016年1月)、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WanFang数据库，搜集关于含国内序贯疗法与铋剂四联疗法治疗Hp感染的随机对照实验(RCT)，检索均为建库2016年1月。检索采用MeSH词和自由词结合的方式，中文检索词：幽门螺杆菌、幽门弯曲杆菌、幽门螺旋杆菌、Hp、序贯、铋等；英文检索词：Helicobacter pylori，Hp，H.pylori，Campylobacter pyloridis，pylorus spirillum，sequential，bismuth等。
1.3 文献筛选与资料提取 由两名评价员独立按照纳入与排除文献标准筛选文献，并交叉核对：首先阅读文题，如符合纳入标准，则进一步阅读摘要、全文，符合纳入标准后纳入。如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。采用预先制定的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：文题、作者、发表时间、研究地区等纳入的基本信息；研究对象的基线信息；干预措施的具体细节；偏倚风险评价的关键要素；各结局指标数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价 RCT的偏倚风险评价由两名评价员按照Cochrance协作网针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险[6]。
1.5 统计学方法 采用RevMan5.3进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%CI为效应分析统计量，Meta分析的检验水准取α=0.05。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，并结合I2定量判断异质性大小。若不存在异质性或异质性较小(I2<50%，P>0.1)，采用选择固定效应模型(Fixed effects model,FEM)计算合并效应量；如异质性检验结果显示各研究间存在异质性(I2≥50%,P≤0.1)，分别采用固定效应模型交替随机效应模型进行Meta分析，其结果的一致性好，说明无明显异质性来源，则采用随机效应模型(Random effects model，REM)进行合并分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果 初检出相关文献750篇，包括The Cochrance Library(n=45篇)，PubMed(n=101篇)，EMbase(n=311篇)，CBM(n=87篇)，CNKI(n=89篇)，维普(n=15篇)，万方数据库(n=102篇)。首先，阅读题目排除重复文献475篇，阅读摘要，排除会议摘要4篇，无关文献183篇，综述18篇，阅读全文后排除不符合纳入标准文献70篇，最后纳入16篇随机对照试验研究。文献筛选流程图及结果见图1。
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究基本特征和偏倚风险评价结果 本研究纳入我国2010—2015年间16个RCT[7-22]，总样本量1 523例。其中治疗组772例，对照组751例。16篇均报道了Hp根除率，15篇报道总不良反应发生率，3篇报道临床症状缓解率(总有效率)。纳入研究的基本特征见表1。9项研究均提及“随机”字样，但未说明随机方法。所有研究分配隐藏及盲法基本上均“不清楚”。7项研究有患者中途退出和失访情况[7-8，10，12，14-15，20 ]。所有研究均未选择性报告结果，其他偏倚来源均不清楚。纳入研究整体质量不高，存在随机方法、分配隐藏及盲法等描述不足。见表 2。
表1 纳入研究基本特征
表1(续) 纳入研究基本特征
注：Exp：治疗组；Con：对照组；Hp：幽门螺杆菌；PU:消化性溃疡；CG：慢性胃炎；UBT：尿素呼气试验；RUT：快速尿素酶试验；H:组织病理检测；O：奥美拉唑；P:泮托拉唑；R:雷贝拉唑；L：兰索拉唑；E：埃索美拉唑；CBP:胶体果胶铋；CBS:胶体次枸橼酸铋；CBA：复方铝酸铋；A：阿莫西林；C：克拉霉素；F：呋喃唑酮；Me：甲硝唑；TNZ：替硝唑；CP：克拉维酸钾；Lev：左氧氟沙星；Mo莫西沙星；①：Hp根除率；②总不良反应发生率；③临床症状缓解率(总有效率)。bid:每天2次；qd:每天1次；tid:每天3次。
表2 纳入研究偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 Hp 根除率 16个RCT 均报告了Hp根除率，根据铋剂四联疗法组不同治疗疗程进行亚组分析。有5项研究[7-8，10，12，14 ]予以7 d疗程治疗，采用固定效应模型对 ITT 数据的 Meta 分析结果显示：序贯疗法组的Hp的根除率明显高于铋剂四联疗法组[RR=1.24，95%CI(1.11， 1.38)，P=0.001]；6项研究[9，11，13，17-18，22 ]予以10 d疗程治疗，Meta分析结果显示，序贯疗法的Hp的根除率同样明显高于铋剂四联疗法组[RR=1.12，95%CI(1.10， 1.26)，P=0.02](图2)。
2.3.2 总的不良反应发生率 共纳入 15个研究[7-11，13-22]，采用随机效应模型对 ITT 数据的 Meta 分析结果显示，序贯疗法组总的不良反应发生率明显低于对照组，且差异有统计学意义 [RR=0.70，95%CI(0.55， 0.90)，P=0.006](图 3)。
2.3.3 主要胃肠道不良反应发生率 结果见表 3。
序贯疗法组腹泻、味觉紊乱的发生率明显低于铋剂四联疗法组，且差异有统计学意义，但恶心/呕吐、纳差、腹胀的发生率与铋剂四联疗法组差异无统计学意义。
图2 补救治疗中序贯疗法与不同疗程铋剂四联对Hp根除率影响的亚组Meta分析(ITT 数据)
图3 补救治疗中序贯疗法组及铋剂四联疗法组的不良反应发生率比较的 Meta 分析
不良反应研究数目样本量RR[95%CI]P值异质性(P,I2)腹泻5[8,15,16,18,22]4330.26[0.10,0.13]0.010.54,0%恶心、呕吐5[8,16,18,22]3280.48[0.19,1.27]0.140.72,0%纳差6[8,13,16,18,21,22]5530.63[0.25,1.57]0.320.59,0%腹胀2[16,18]1700.43[0.06,2.84]0.380.43,0%味觉紊乱4[8,13,16,21]3754.83[1.52,15.36]0.0080.14,45%
图4 补救治疗中序贯疗法组及铋剂四联疗法组的临床症状缓解率比较的 Meta 分析
2.3.4 临床症状缓解率(总有效率) 3个RCT[8，11，12]报告了患者用药过程中临床症状缓解情况。采用固定效应模型对 ITT 数据的 Meta 分析结果显示，[RR =1.07，95%CI(1.00，1.16)，P=0.05]，由于P为边缘值，尚不能说明序贯疗法组与铋剂四联疗法组临床症状缓解率有差异，有待扩大样本量后行进一步分析(图4)。
2.3.5 发表偏倚及敏感性分析 基于序贯疗法与铋剂四联疗法补救根除Hp的总体疗效这一结局，采用漏斗图进行发表偏倚分析，漏斗图显示纳入研究两侧大致呈对称分布，结果表明纳入研究无明显发表偏倚。针对Hp的根除率，采用逐一排除某项研究，进行敏感性分析。Meta 分析的结果与总结果相比，结果改变不明显，说明本 Meta 分析结果较稳定(图5)。
图5 补救治疗中序贯疗法组与铋剂四联疗法组Hp根除率比较的漏斗图
3 讨论
由于抗生素的耐药率逐渐增加，很多研究表明，以PPI为基础的标准三联疗法抗Hp感染的成功率已从最初的90%下降到80%之下[3]。因此，三联疗法的有效性已被质疑。为了提高标准三联的根除率，序贯疗法作为一种可供选择的治疗方案被De Franceseo 医生等提出。目前，已有研究表明，序贯疗法明显优于标准三联[23-24]。主要机制可能为：前5 d采用阿莫西林作为诱导能够明显减少细菌的负荷量，这在一定程度上提高了后5 d三联疗法的反应；此外，前5 d选择耐药率极低的阿莫西林可降低后5 d本身耐药率高的克拉霉素的风险[25]。由于Hp感染存在时间、空间及耐药菌株等差异和抗生素耐药也存在地区差异，故本研究只纳入了中国相关研究。
本次 Meta 分析结果显示，对于初次或多次治疗失败的Hp感染者,按照ITT 分析，根据铋剂四联疗法不同疗程进行亚组分析，无论与7 d铋剂四联疗法还是10 d铋剂四联疗法相比,序贯疗法组均比其提高Hp根除率。在不良反应的发生上，序贯疗法组可降低抗生素相关性总不良反应、 腹泻和味觉紊乱的发生，而对恶心/呕吐、纳差、腹胀的发生无明显改善。另外，由于纳入研究统计临床症状缓解率的样本量较少，根据目前数据，尚不能得出序贯疗法与铋剂四联的临床症状缓解率有统计学意义，有待扩大样本量后行进一步分析。本研究纳入的 RCT 普遍存在随机序列的产生、分配隐藏和盲法等描述不清楚等问题，提示可能存在高偏倚风险，但本研究采用逐一剔除单个研究的方法进行的敏感性分析，结果无明显改变，漏斗图显示纳入研究两侧大致呈对称分布，说明本研究结果较为稳定、可靠。
本研究还存在以下不足：(1)纳入研究的质量总体较差，在一定程度上降低了结果的可靠性;(2)部分研究未描述用药过程中具体不良反应的发生情况，因而对分析具体不良反应发生率有一定偏差;(3)纳入研究样本量均较少，可能影响结果的可信性；(4)纳入研究均为国内人群，限制了结果的外推性。
综上所述，序贯疗法的补救治疗方案有利提高Hp的根除率，并能降低患者治疗过程中总不良反应及某些具体胃肠道不良反应。由于多次抗Hp治疗失败的患者，服用铋剂疗程延长，且我国铋剂属于非处方药，势必加大铋剂潜在风险，且铋剂四联疗法同时服用抗生素疗程长，增加胃肠道不良反应，间接降低患者依从性。因此，对于国内多次抗Hp治疗失败的患者，可选择序贯疗法取代铋剂四联疗法作为补救治疗一线治疗药物。受纳入研究的数量和质量所限，本研究结论仍需开展更多高质量研究予以证实。
[1] Alakkari A,Zullo A,O'Connor HJ.Helicobacter pylori and nonmalignant diseases[J].Helicobacter,2011,16(1):33-37.
[2] Sugano K,Tack J,Kuipers EJ,et al.Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis[J].Gut,2015,64(9):1353-1367.
[3] Megraud F,Coenen S,Versporten A,et al.Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption[J].Gut,2013,62(1):34-42.
[4] Malfertheiner P，Megraud F，O’Morain CA，et al．Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[J].Gut,2012,61(5):646-664．
[5] Phillips RH,Whitehead MW,Doig LA,et al.Is eradication of Helicobacter pylori with colloidal bismuth subcitrate quadruple therapy safe?[J].Helicobacter,2001,6(2):151-156.
[6] Higgins JPT,Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[updated March 2011[J].The Cochrane Collaboration,2011,34(2):62-72.
[7] 庞春梅,舒建昌,张晓燕,等.序贯疗法补救根除幽门螺杆菌感染的疗效观察[J].胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):546-547.
[8] 杨佳丽,赵清喜.序贯疗法治疗幽门螺杆菌根除失败患者的疗效[J].世界华人消化杂志,2010,18(23):2496-2499.
[9] 黄忠,李智,侯聪,等.序贯疗法根除初治失败幽门螺杆菌疗效观察[J].华西医学,2011,26(10)：1539-1540.
[10] 张春红,魏金义,程兆明,等.序贯疗法与四联疗法对幽门螺杆菌初治失败患者的疗效评价[J].世界华人消化杂志,2011,19(22):2395-2398.
[11] 张志宏,漆跃林.贯疗法在幽门螺杆菌根除失败的补救治疗中的疗效观察[J].中国社区医师(医学专业),2011,13(4):14-15.
[12] 何永红,陈伟峰,刘霞.序贯疗法与标准四联疗法对幽门螺杆菌根除失败后补救治疗的疗效分析[J].胃肠病学,2012,17(8):478-479.
[13] 李锟,陈学芝,王秀华,等.幽门螺杆菌感染补救治疗[J].中国综合临床,2011,11(28):1158-1160.
[14] 潘宏伟,陈恩信,黄美君,等.含替硝唑的序贯疗法补救根除幽门螺杆菌的疗效观察[J].海峡药学,2012,24(12):181-182.
[15] 余建奎,胡剑鸣.序贯疗法对幽门螺杆菌感染患者补救治疗的疗效观察[J].全科医学临床与教育,2012,10(5):521-523.
[16] 曹观海,袁爱民.序贯疗法用于治疗幽门螺旋杆菌感染失败后的补救治疗[J].中外医疗,2014,18(28):113-115.
[17] 邝生,丁建勋,张国良,等.序贯疗法补救根除幽门螺杆菌感染的临床疗效观察[J].国际消化病杂志,2014,34(5):351-353.
[18] 郑仁斌,黄夺夏.新序贯疗法治疗难治性幽门螺杆菌感染的临床研究[J].临床合理用药杂志,2014,7(10):10-11.
[19] 方辉,李学良,施瑞华.四联疗法与序贯疗法在幽门螺杆菌根除补救治疗中的疗效比较[J].临床消化病杂志,2015,27(1):40-42.
[20] 王俊先,李诚,王爱平,等.序贯疗法与含左氧氟沙星四联疗法在首次根除幽门螺杆菌失败后补救治疗的疗效比较[J].世界华人消化杂志,2015,23(2):353-357.
[21] 徐海燕,谭克文,代高举,等.两种方案对幽门螺杆菌根除失败后补救治疗疗效观察[J].现代消化及介入诊疗,2015,20(3):193-196.
[22] 冯志鹏,霍丽娟.改良序贯疗法根除三联治疗失败的幽门螺杆菌的疗效观察[D].太原：山西医科大学,2013:1-48.
[23] Eisig JN,Navarro-Rodriguez T,Teixeira ACS,et al.Standard triple therapy versus sequential therapy in Helicobacter pylori eradication:A double-blind,randomized,and controlled trial[J].Gastroenterology Research and Practice，2015，65(2)：1-5.
[24] Kate V,Kalayarasan R,Ananthakrishnan N.Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication:A systematic review of recent evidence[J].Drugs,2013,73(8):815-824.
[25] Dino Vaira MD，Angelo Zullo MD，Nimish Vaki1MD.Sequential therapy versus standard tripie drug therapy for Helicobaeter Pylori eradication[J].Annals of In ternal M edicine，2007,146(8):556-563.
Sequential therapy contrasts bismuth containing quadmple therapy to remedy in treatment of Chinese patients with helicobacter pylori infection：a systematic review
CHENG Qijiao，ZHOU Bengang，ZHANG Ling，et al
(DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi,Guizhou563003,China)
Objective To systematically review the efficacy and safety of sequential therapy and bismuth containing quadmple therapy rescue regimen for the eradication of Helicobacter pylori infection in China.Methods We electronically searched Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL),PubMed,EMbase,CBM,CNKI,WanFang Data and VIP databases from inception to January 2016,to collect randomized controlled trials(RCTs)about sequential therapy and bismuth containing quadmple therapy rescue regimen for the eradication of Helicobacter pylori infection in China.Two reviewers independently screened literature,extracted data,and assessed the risk of bias of included studies.Then,meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software.Results Sixteen RCTs involving 1 523 patients were finally included,including 772 patients in the sequential therapy(observation group)and 751 patients in the bismuth containing quadmple therapy(control group).The results of meta-analysis showed that compared with the control group,sequential therapy rescue regimen could significantly increase the eradication rate(ITT analysis:86.2%vs.75.1%,RR =1.10,95%CI 1.04 to 1.16,P=0.0004),decrease the incidence of total adverse reaction(ITT analysis:12.0%vs.17.0%,RR=0.70,95%CI 0.55 to 0.90,P=0.006 ),and there was no statistical difference in clinical symptom remission rate(total effective rate)between the two groups [RR=1.07,95%CI 1.00 to 1.16，P=0.05).Sensitivity analysis showed that the result was relatively stable.Publication bias test showed no evidence of substantial publication bias.Conclusions Current evidence indicates that sequential therapy rescue regimen may contribute to improving eradication rate of Hp infection,and may reduce the occurrence of major gastrointestinal associated adverse reaction in China.Due to the limited quality of included studies,more high-quality RCTs are needed to verify the above conclusion.
Sequential therapy；Bismuth containing quadmple therapy；Rescue therapy；Helicobacter pylori；Meta-analysis
贵州省科技厅社会发展攻关基金资助项目( SY20113056)
程其娇，女，硕士研究生
陈安海，女，教授，硕士生导师，研究方向：幽门螺杆菌感染与胃肠疾病，E-mail:490027214@qq.com
10.3969/j.issn.1009-6469.2016.11.038
2016-06-15，
2016-08-13)
