张小聪，邓世昌，黄志石

近年来，中国心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的发病率出现了惊人的增长。目前，我国CVD 人口约2.9 亿，其中冠心病（coronary heart disease，CHD）病人1 100 万［1-2］。2015 年，冠心病成为我国城乡居民的主要死亡原因，冠心病已成为威胁人类健康的“第一杀手”，是我国最大的公共健康问题之一。经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病的首选治疗方法［3-4］，极大地改善了病人的预后。但PCI 术后会发生支架内再狭窄（In-stent restenosis，ISR）的问题，而ISR是影响冠心病病人预后的重要因素。既往研究表明，裸金属支架（Bare-metal stents，BMS）的ISR 发生率高达20%～40%，药物洗脱支架（Drug-eluting stent，DES）的ISR发生率为10%左右［5-6］。考虑到行PCI冠心病病人的基数较大，故发生ISR的病人人数众多。因此，探索准确预测ISR 的风险模型对于临床实践十分必要，血清生物标志物具有潜在的应用价值，已有研究发现血清CRP 等炎症指标对预测ISR发生有一定价值。

肌腱蛋白C是一种细胞外基质蛋白。既往研究表明，肌腱蛋白C在冠状动脉粥样硬化斑块、心肌梗死、心肌炎和扩张型心肌病等多种心血管相关病理条件下表达［7-8］。但目前血清肌腱蛋白C 对冠心病病人PCI 术后ISR 关系的研究未见报道。本研究通过前瞻性队列研究设计，拟通过检测CHD 病人PCI术前血清肌腱蛋白C 的表达情况，探讨其与术后发生ISR的相关性，为发现冠心病病人PCI术后ISR临床生物标志物提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年4月深圳市龙华区人民医院心内科行PCI术的冠心病病人686例。纳入标准：①符合CHD指南的诊断标准［9］；②所有病人均成功行PCI，残余狭窄率小于20%；③年龄≥40岁。排除标准：①对造影剂过敏；②冠状动脉分叉病变或严重钙化；③合并心肌炎、心包炎、心肌病、先天性心脏病、瓣膜性心脏病和其他结构性心脏病；④合并免疫系统疾病；⑤合并肝肾功能不全者。

所有研究对象在参与本研究前均已签署知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 治疗方法 所有的PCI 手术都是由同一团队（2～3 名经验丰富的介入心脏病专家）进行的，术后冠状动脉支架PCI 术后残余狭窄小于20%，则认为手术成功。在PCI术前，病人连续3 d口服100 mg/d阿司匹林和75 mg/d 氯吡格雷。所有病人均植入药物洗脱支架。术后给予长期双联抗血小板治疗（75 mg/d氯吡格雷12个月以上，终生口服100 mg/d阿司匹林）。除抗血小板药物治疗外，所有病人均服用降脂药物治疗，并根据病人病情给予抗心绞痛、改善心肌供血、控制血糖、控制血压等药物治疗。

1.3 随访 在PCI 术后1、3、6、9、12 个月进行门诊随访。复查血常规、血脂、凝血功能、肝肾功能、心脏彩超、心电图等，调查病人服药和缺血性胸痛情况。PCI术后9个月和12个月分别复查冠脉造影对ISR 进行确诊。造影结果提示支架内或支架两端5 mm内管腔狭窄程度超过50%，则定义为ISR［10］。

1.4 血清肌腱蛋白-C检测 所有病人在入院后24 h 内抽取静脉血，3 000 r/min 离心15 min，所得上清液在储存在-80°C 备用。使用ELISA 试剂盒（神谷生物医药公司，NO.KT-50877，美国）测量病人血清肌腱蛋白-C 水平。通过酶标仪测量450 nm 波长处的吸光度。根据重组肌腱蛋白-C 在不同浓度下建立的标准曲线测定每位病人的血清肌腱蛋白-C浓度。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 进行统计分析。连续资料用表示，组间比较采用独立样本t 检验。分类资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC）评价肌腱蛋白C 的最佳阈值。采用多因素logistic回归模型分析肌腱蛋白C水平与PCI 术后ISR 的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 12个月随访结束时，冠脉造影共发现ISR59例。一般资料比较发现，ISR组吸烟比例、糖尿病患病率、血尿酸、血清同型半胱氨酸、肌酐、植入支架数显着高于非ISR 组（P＜0.05），血清高密度脂蛋白、植入支架平均直径显着低于非ISR组（P＜0.05）。两组间性别、年龄、吸烟比例等指标差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表1。

表1 经皮冠状动脉介入治疗的冠心病病人686例支架内再狭窄组与非支架内再狭窄组一般资料比较

2.2 血清肌腱蛋白-C 对PCI 术后ISR 的诊断价值 ROC 分析显示，血清肌腱蛋白-C 对PCI 术后ISR 预测的最佳临界点为62.3 ng/mL。当血清肌腱蛋白-C 为62.3 ng/mL 时，其预测冠心病病人PCI 术后ISR 的AUC 曲线下面积为0.84，灵敏度为85.4%，特异度为88.4%。结果见图1。

图1 血清肌腱蛋白-C预测PCI术后ISR的受试者工作特征曲线

2.3 多因素logistic 回归分析 将表1 中两组差异有统计学意义的变量采用逐步法纳入多因素logistic 回归模型，结果发现，血清肌腱蛋白-C 水平升高（OR：1.84，95%CI：1.37～2.62）、吸 烟（OR：1.73，95%CI：1.42～2.37）、糖尿病（OR：2.23，95%CI：1.89～4.31）、血尿酸水平升高（OR：1.24，95%CI：1.18～1.36）、血肌酐水平升高（OR：1.13，95%CI：1.06～1.27）、较小支架直径（OR：1.38，95%CI：1.29～1.94）是冠心病病人PCI 术后发生ISR 的危险因素。结果见表2。

3 讨论

PCI 发展至今已有40 余年历史，DES 的出现是PCI 发展史的里程碑事件，支架植入通过扩张狭窄或阻塞的冠状动脉，改善冠脉血流缓解临床症状，目前仍是治疗阻塞性冠心病的有效治疗方式［11］。ISR是PCI治疗冠心病的一个难题，也是目前研究的热点。目前对PCI 术后ISR 的发病机制尚不完全清楚，最近的一份报告提出血管内膜增生和局部炎症细胞浸润是潜在的致病机制［12］。影响PCI 术后ISR的因素也不明确，许多研究探讨了影响ISR的因素：包括临床因素、血流动力学因素、组织学因素和分子生物标记物，然而结果并不一致。因此，发现CHD 病人PCI 术后发生ISR 的危险因素，对高危人群进行有针对的治疗，对预防CHD 病人PCI 术后ISR至关重要。

表2 冠心病病人PCI术后发生支架内再狭窄的多因素logistic回归分析结果

本研究发现，ISR 组血清肌腱蛋白-C 水平高于非ISR 组（P＜0.05）。血清肌腱蛋白-C 预测CHD 病人PCI 术后ISR 的最佳临界点为62.3 ng/mL。当血清肌腱蛋白-C水平为62.3 ng/mL时，其预测CHD病人PCI 术后发生ISR 的AUC 曲线下面积为0.84，灵敏度为85.4%，特异度为88.4%。提示血清肌腱蛋白-C在预测CHD者PCI术后发生ISR上有一定价值。

本研究发现，血清肌腱蛋白-C水平升高是CHD病人PCI 术后发生ISR 的独立危险因素。目前尚未发现有关研究血清肌腱蛋白-C 与CHD 病人PCI 术后ISR 关系的研究。黄君文等进行的动物实验表明，随着高脂饮食饲喂时间的延长，小鼠呈现出内皮细胞破坏、以及粥样斑块形成等不同程度的病变，肌腱蛋白-C 表达水平也随着增高［13］。Okuma等［14］的研究发现，血清肌腱蛋白-C水平与川崎病病人冠状动脉病变呈正相关。Sakamoto 等［15］的研究发现，血清肌腱蛋白-C水平与急性冠脉综合征病人的病理状况有关，特别是与斑块破裂有关。循证医学证据表明，心血管危险因素往往会增加PCI 术后ISR 的风险，高脂饮食、内皮细胞破坏、粥样斑块形成、等均是心血管疾病的危险因素。结合本研究结果，我们推测，血清肌腱蛋白-C 可能反映了某些心血管危险因素的进展，如内皮细胞受损、动脉粥样硬化斑块形成，其水平升高可提示促ISR 发生危险风险增加。

综上所述，本研究发现血清肌腱蛋白-C表达水平升高可增加CHD 病人PCI 术后ISR 的发生风险。为冠心病病人PCI术后ISR的防治提供了理论依据。