王蕊，王芹，杜文斌，张慧，马赛，胥爱文，汪佳，安峰

作者单位：1河北北方学院附属第一医院口腔科，河北 张家口075000；

2河北北方学院附属第二医院口腔科，河北 张家口075100

口腔扁平苔癣（OLP）为黏膜异常角化伴浅表性慢性炎性疾病，多发于口腔黏膜，临床多表现为局部溃疡、糜烂、疼痛及白色花纹病损等症状［1］。研究证明，OLP与机体免疫等复杂因素关系密切。因其病理病机尚不明确，临床常难以采取针对性治疗，临床疗效不尽满意，且极易复发，迁延不愈［2］。OLP病人长期存在的糜烂型病损存在恶变倾向，若无法获得有效治疗，部分病人可最终发展为口腔癌［3］。研究证明，炎症反应是推动糜烂型OLP发生发展的重要因素，控制炎症反应有助于糜烂型OLP病人的康复［4］。在糜烂型OLP恶变进程中，部分蛋白会发生一定的变化，探讨这些差异蛋白在治疗前后的表达变化，对于遏制糜烂型OLP的恶性发展，准确评价治疗方法的有效性具有重要意义［5］。本研究将硫酸羟氯喹口服联合康复新液、曲安奈德混合液含漱应用于糜烂型OLP的临床治疗，在评价其疗效的同时探究其对病人血清差异蛋白、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-17（IL-17）的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料采用单盲法前瞻性研究，选取2018年1月至2019年6月于河北北方学院附属第一医院口腔科门诊就诊的糜烂型OLP病人100例，男42例（42.00%），女58例（58.00%）；年龄（54.95±6.08）岁，范围为36～76岁；体质量指数（23.75±2.43）kg/m2，范围为20.62～26.92 kg/m2；病程（2.28±0.25）年，范围为3个月至6年。纳入标准：经病理证明，且符合《口腔扁平苔癣诊疗指南（试行）》［6］中糜烂型OLP诊断标准者；知情同意者。排除标准：合并其他口腔黏膜疾病者；1月内曾应用抗生素者；3月内曾应用免疫制剂者；重症系统性疾病者；其他因素导致苔癣样反应者；免疫性疾病病人；3月内吸烟、嗜酒者；合并恶性肿瘤者；肝肾功能异常者；妊娠、哺乳期女性；依从性差者。依照随机数字表法将上述100例糜烂型OLP病人分为试验组（n＝50）与对照组（n＝50），两组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经河北北方学院附属第一医院伦理委员会审核批准（201700102）。

表1 两组糜烂型口腔扁平苔癣病人基线资料比较

1.2方法

1.2.1 对照组 对照组给予硫酸羟氯喹（上海中西制药有限公司，生产批号201710080211，国药准字H19990263）口服。硫酸羟氯喹200 mg，口服，2次/天。连续治疗4周。

1.2.2 试验组 试验组给予硫酸羟氯喹（同上）口服联合康复新液（四川好医生攀西药业有限责任公司，生产批号201709131124，国药准字Z51021834）、曲安奈德（广东恒诚制药有限公司，生产批号201710220508，国药准字H10930202）混合液含漱治疗。硫酸羟氯喹用量用法同对照组。治疗期间每周检查视野缺失、视网膜、角膜、睫状体调节等眼睛反应，若发现异常需立即停药。康复新液、曲安奈德混合液含漱治疗。康复新液、曲安奈德（1∶1）混合液10 mL含漱5 min吐掉，3次/天。连续治疗4周。应用混合液后30 min禁止进食、饮水。

1.3观察指标治疗前后，观察两组糜烂面积、疼痛程度；血清人抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、免疫球蛋白M（IgM）、锌α2糖蛋白（ZAG）等差异蛋白水平；血清IL-12、IL-17等炎性因子水平；不良反应。以有刻度标识的牙周探针测量糜烂面积，先测量糜烂部位最大径，然后再测量与前次垂直的最大径，两次最大径之积，即为糜烂面积。若糜烂面为多处，则逐个测量后取其和。疼痛程度以视觉模拟评分法（VAS）进行评价，满分10分，得分越低，疼痛程度越轻；以酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG、IL-12、IL-17水平。因硫酸羟氯喹可导致视网膜或视野改变，故对病人进行眼科检查；并观察病人是否出现味觉改变、胃肠不适等不良反应。

1.4疗效评价标准本标准依据《口腔扁平苔癣诊疗指南（试行）》［6］制定。显效：白色条纹轻微或无，充血、糜烂及疼痛完全消失；有效：白色条纹数量减少，充血、糜烂及疼痛程度减轻；无效：白色条纹数量未见减少或增加，充血、糜烂及疼痛程度未见减轻或加重。总有效＝显效+有效。

1.5统计学方法采用SPSS 19.0统计软件分析，定量资料以表示，组内比较行配对t检验、组间比较行两独立样本t检验；定性资料以例数结合率描述，率的组间比较行χ2检验。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1两组糜烂面积、VAS评分比较治疗前，两组糜烂面积、VAS评分均差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组糜烂面积、VAS评分均减小（P＜0.05）；治疗后，试验组糜烂面积、VAS评分均小于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组糜烂型口腔扁平苔癣病人糜烂面积、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分比较/

表2 两组糜烂型口腔扁平苔癣病人糜烂面积、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分比较/

组别对照组治疗前治疗后t值P值试验组治疗前治疗后t值P值两组比较t，P值治疗前治疗后例数50糜烂面积/mm2VAS评分/分48.72±5.00 6.53±0.77 58.971＜0.001 8.14±0.81 0.80±0.10 63.593＜0.001 50 48.76±5.03 5.97±0.72 59.546＜0.001 8.19±0.84 0.72±0.09 62.524＜0.001 0.040，0.968 3.756，＜0.001 0.303，0.763 4.2047，＜0.001

2.2两组AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平比较治疗前，两组血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平均差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平均降低（P＜0.05）；治疗后，试验组血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平均小于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.3两组血清IL-12、IL-17水平比较治疗前，两组血清IL-12、IL-17水平均差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清IL-12、IL-17水平均降低（P＜0.05）；治疗后，试验组血清IL-12、IL-17水平均小于对照组（P＜0.05）。见表4。

表3 两组糜烂型口腔扁平苔癣病人血清人抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、免疫球蛋白M（IgM）、锌α2糖蛋白（ZAG）水平比较/

表3 两组糜烂型口腔扁平苔癣病人血清人抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、免疫球蛋白M（IgM）、锌α2糖蛋白（ZAG）水平比较/

AT-Ⅲ/（µg/L）IgM/（µg/L）ZAG/（mg/L）65.95±6.89 44.37±4.63 18.382＜0.001例数50 160.93±18.25 140.87±15.43 5.935＜0.001 2 658.62±268.74 1 458.57±153.65 27.412＜0.001 50组别对照组治疗前治疗后t值P值试验组治疗前治疗后t值P值两组比较t，P值治疗前治疗后162.97±18.28 131.76±14.29 9.511＜0.001 2 663.67±272.77 1 352.09±141.44 30.805＜0.001 66.08±6.96 41.65±4.34 21.061＜0.001 0.094，0.925 3.031，0.003 0.558，0.578 3.063，0.003 0.093，0.926 3.605，＜0.001

表4 两组糜烂型口腔扁平苔癣病人血清白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-17（IL-17）水平比较/（ng/L，）

表4 两组糜烂型口腔扁平苔癣病人血清白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-17（IL-17）水平比较/（ng/L，）

0.048，0.962 3.444，0.001组别对照组治疗前治疗后t值P值试验组治疗前治疗后t值P值两组比较t，P值治疗前治疗后例数50 IL-12IL-17 17.92±1.90 12.37±1.36 19.692＜0.001 58.89±6.24 31.04±3.33 27.843＜0.001 50 17.97±1.93 11.54±1.28 19.633＜0.001 58.95±6.26 28.76±3.29 30.187＜0.001 0.131，0.896 3.143，0.002

2.4两组临床疗效比较试验组总有效率（94.00%）大于对照组（76.00%）（P＜0.05）。见表5。

表5 两组糜烂型口腔扁平苔癣病人临床疗效比较/例（%）

2.5两组不良反应比较两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组糜烂型口腔扁平苔癣病人不良反应比较/例（%）

3 讨论

糜烂型OLP为常见口腔黏膜慢性疾病，临床治疗较为困难。康复新液为生物制剂，具有养阴生肌、通利血脉等功效。资料显示，康复新液含有多肽、促生长因子等多种有效成分，可促进局部新生血管形成，改善微循环，为创面修复创造物质、能量基础［7］。康复新液含黏糖氨酸，能够改善机体免疫，缓解炎症反应［8］。康复新液可促进局部表达TNF-β、成纤维细胞生长因子表达，诱导黏膜修复因子生成，促进糜烂创面愈合。康复新液可激活SOD，促进清除自由基，加快创面合成细胞外基质，促进生成新生肉芽组织，加快糜烂创面愈合速度［9］。曲安奈德为糖皮质激素，具有较强的抗变态反应及抗炎作用，可有效抑制炎性因子生成，降低细胞膜及毛细血管通透性，促进局部微循环，消除水肿［10］。曲安奈德可经抑制内皮细胞及内皮消除颗粒功能，抑制免疫反应［11］。康复新液、曲安奈德混合液含漱可使药物直接作用于糜烂创面，促进黏膜恢复。硫酸羟氯喹为免疫抑制剂，可经提高细胞溶酶体膜的稳定性，抑制溶酶体分泌，干预白细胞趋化，抑制抗原结合抗体及细胞复制，缓解细胞损伤，消除炎症反应［12］。硫酸羟氯喹可抑制生成组胺，促进降低中心粒细胞、巨噬细胞，减少炎性因子生成［13］。硫酸羟氯喹可抗血脂、抗氧化作用，可有效抑制血小板聚集，改善局部血流［14］。硫酸羟氯喹可促进分泌胰岛素，抑制胰岛素分解，并经干预葡萄糖转移因子-4影响葡萄糖代谢，促进降低血糖水平，缓解机体氧化应激及炎症反应，促进溃疡面愈合［15］。在本研究中，治疗后，试验组糜烂面积、VAS评分均小于对照组，总有效率大于对照组，提示硫酸羟氯喹口服联合康复新液、曲安奈德混合液含漱可促进糜烂型OLP创面修复，缓解病人疼痛。

研究证明，疾病可导致与其相关的遗传因子改变，进而导致相关蛋白也随之发生数量、种类的改变［16］。AT-Ⅲ为抗凝血酶蛋白，除抗凝作用外，AT-Ⅲ还可降低炎症细胞活性，诱导生成抗炎物质。AT-Ⅲ可结合内皮硫酸肝素，抑制细胞因子等物质生成，调节细胞信号通道，缓解炎症反应［17］。IgM为机体及免疫应答中最早生成的抗体，在评价机体感染中具有重要作用，其水平升高提示体液免疫激活［18］。ZAG为脂肪调节因子，可经识别免疫因子及经脂类配体路径递呈抗原参与免疫应答，其水平升高可导致恶性肿瘤的发生［19］。IL-12、IL-17为促炎因子，不但参与免疫应答，还可导致炎症反应。IL-12、IL-17可诱导NK细胞增殖，促进其分泌干扰素γ，诱发并推动免疫炎症反应［20］。在本研究中，治疗前两组病人血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG、IL-12、IL-17水平均异常升高，提示两组病人机体均存在较强的免疫炎症反应，治疗后两组病人血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG、IL-12、IL-17水平均降低，且试验组小于对照组，说明硫酸羟氯喹口服联合康复新液、曲安奈德混合液含漱可抑制机体免疫炎症反应，纠正差异蛋白及炎性因子异常改变。资料显示，硫酸羟氯喹可导致视网膜或视野改变，且其导致上述病变和剂量相关，若硫酸羟氯喹剂量＜6.5 mg·kg-1·d-1，则发生视网膜或视野改变的风险相对较低［21］。本研究应用剂量为200 mg/d，剂量相对较小，故未出现眼部明显损害病人，仅2例病人出现视物模糊。但因应用硫酸羟氯喹存在一定风险，故临床应用期间要加强眼科检查，以避免风险事件发生。

总之，硫酸羟氯喹口服联合康复新液、曲安奈德混合液含漱治疗糜烂型OLP，可抑制机体免疫炎症反应，纠正差异蛋白及炎性因子异常改变，改善病人临床症状，缓解疼痛，抑制OLP恶性进程，安全可靠。