张桂凡，彭婕
利格列汀是一种强效、选择性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。通过抑制DPP-4的活性，利格列汀可增加肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的浓度，从而刺激胰岛素分泌增加，改善空腹和餐后血糖。相比西格列汀等其他DPP-4抑制剂，在降糖效果相当的情况下，利格列汀具有独特药动学特征，主要以原型经胆汁和肠道排泄，极少量（5%）经肾排泄。轻、中、重度肝肾功能不全病人均可使用，且无需调整剂量［1］，这对广大糖尿病病人，尤其是合并肝肾功能不全的人群，无疑是一个优良的降糖选择。
2011年5月，利格列汀获美国FDA批准首次上市，同年6月在欧洲获批上市，2013年获CFDA批准，进入我国市场［2-3］。该药虽临床应用前景良好，但存在的一些安全性问题也不容忽视：2015年8月FDA曾发布安全通报，警示包括利格列汀在内的DPP-4抑制剂可导致严重关节痛，已要求在说明书中添加关于该风险的警告和注意事项；药品说明书指出利格列汀可诱发急性胰腺炎，严重者可致死，推荐给予用药监护；2004—2017年日本药物不良事件报告数据库（JADER）共记录了64份利格列汀导致的天疱疮案例，且其中一部分病人病情严重，需住院治疗［4］。通过查阅文献，发现近年来国外已有不少利格列汀不良反应的个案报道，而国内尚无相关综述或个案研究。因此，本研究旨在通过汇总、分析现有利格列汀不良反应个案，梳理总结其中的规律，以期为临床合理用药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1检索策略检索2011年5月至2020年12月中国知网、万方数据库、维普网、PubMed数据库。中文检索词为“利格列汀”“不良反应”；英文检索词为“linagliptin”“adverse reaction”“side effect”“case”。
1.2文献纳入与排除标准文献纳入标准：不良反应为利格列汀所致；国内外公开发表的个案或群案；病例信息完整；文献排除标准：非不良反应个案报道；因果关系弱（即Naranjo评分≤4分）［5］的案例；重复案例。
1.3方法采用回顾性研究方法，从纳入的案例中提取性别、年龄、共病、合并用药、不良反应出现时间、不良反应名称、临床表现、处理、预后及再暴露情况等有效信息，进行统计分析。
2 结果
2.1文献检索情况共检索到利格列汀不良反应相关文献78篇，剔除重复文献7篇、临床研究15篇、基础研究4篇、综述性文献21篇、治疗性个案4篇以及病例信息不完整7篇或因果关系弱5篇，最终纳入符合标准的文献15篇［6-20］，共16个案例。
2.2病人性别与年龄分布情况16个案例中，男性11例（68.75%），女性5例（31.25%），男女比例为2.2∶1。发生不良反应的年龄为（67.94±11.66）岁，范围为41～84岁，其中≥60岁占12例（75.00%）。
2.3共病及合并用药情况16个案例，全部合并基础疾病，其中合并高血压10例，肾功能不全7例，高脂血症4例，高尿酸血症4例，冠心病3例，心房颤动3例，甲状腺功能减退症3例，前列腺增生2例，周围神经病变2例，心力衰竭、银屑病、白塞氏病、阿尔茨海默病、胆道结石各1例。合并用药主要包括降糖药，如二甲双胍（5例）、瑞格列奈（3例）等；降压药，如氨氯地平（5例）、卡维地洛（3例）、赖诺普利（3例）、肼屈嗪（2例）等；抗血小板药，如阿司匹林（4例）、氯吡格雷（3例）等；其他药物还包括阿托伐他汀（4例）、别嘌醇（2例）、托拉塞米（2例）、呋塞米、布美他尼、坦索罗辛等。
2.4不良反应发生时间16例不良反应发生最快为1周，最迟为56个月。其中发生在服药后6个月之内的有15例（93.75%），大疱性类天疱疮（BP）9例（56.25%）。详细情况见表1。
表1 不良反应发生时间分布
2.5不良反应累及的系统及主要临床表现16例不良反应主要累及三大系统，分别为皮肤系统11例（68.75%），其中BP 9例（81.82%），皮肤水泡和溃疡1例（9.09%），斑丘疹型药疹1例（9.09%）；消化系统4例（25.00%），其中急性胰腺炎2例（50.00%）、肝损伤2例（50.00%）；泌尿系统出现急性肾功能损伤1例（6.25%）。所有案例不良反应详细情况见表2。
2.6不良反应处理及预后16例病人经停药及相应治疗后均好转或痊愈。其中，出现BP、斑丘疹型药疹等皮肤反应的病人，主要给予停药、口服或外用糖皮质激素、免疫抑制剂及抗感染治疗等处理；肝损病人仅停用了利格列汀，未进行其他治疗；急性胰腺炎病人予以禁食、补液、镇痛，以及在允许的情况下尽早逐步恢复进食；对于急性肾功能损伤的病人，停药、补充生理盐水并口服聚磺苯乙烯降血钾。详细情况见表2。
表2 利格列汀致不良反应案例统计表
3 讨论
DPP-4抑制剂虽上市时间不长，但因作用独特，已经在国内外受到广泛重视。美国的统计数据显示，DPP-4抑制剂已成为近年来使用率增长最快的降糖药［21］。其中，利格列汀因其极少经肾排泄的特点，在所有DPP-4抑制剂中具有特殊的地位，越来越广泛地用于合并肾功能不全的糖尿病病人。目前，国外已有不少关于利格列汀严重不良反应的个案报道，而我国尚无此类研究。随着在我国临床使用量的增加，利格列汀的安全性有必要进一步关注，加强不良反应监测和分析。
3.1性别、年龄、共病及合并用药与不良反应发生的关系本研究纳入的16个不良反应案例中，男性（68.75%）的比例明显高于女性（31.25%），这可能与2型糖尿病的发病率男性普遍高于女性有关［22］。所有病人平均年龄67.94岁，≥60岁的12例（75%），提示不良反应以老年病人居多，可能的原因有：一是2型糖尿病在老年人群中的发病率较高；二是老年糖尿病病人普遍共病多、合并用药种类多，药物相互作用机会增大，从而增加了不良反应发生的风险［23］。在12例≥60岁的病人中，每例病人均至少合并1种其他慢性病，平均3.4种，同时合并其他用药平均达6.1种。Sim B等［24］研究发现，84%的BP病人合并至少两种其他慢性病，其中高血压、银屑病和糖尿病是最常见的合并症［25-27］。因此，鉴于共病及合并用药种类多的情况，老年病人中使用利格列汀时，需要加强不良反应的监测。
注：1.BP为大疱性类天疱疮，CRP为C反应蛋白，ALP为碱性磷酸酶，AST为天冬氨酸氨基转移酶，ALT为丙氨酸氨基转移酶，GGT为γ-谷氨酰转移酶。2.关联性评价采取Naranjo评分：总分≥9分，肯定；5～8分，很可能；1～4分，可能。
续表2 利格列汀致不良反应案例统计表
3.2利格列汀不良反应的发生时间本研究纳入的16个案例中，除了1例BP发生在用药后56个月，其余15例（93.75%）均发生在服用利格列汀后的6个月内，其中BP占了8例。这提示应当在使用利格列汀的前6个月，格外关注是否出现药物不良反应，加强肝、肾功能监测，尤其注意是否出现皮肤相关反应，如皮疹、水疱、瘙痒等。
3.3利格列汀与大疱性类天疱疮（BP）、斑丘疹型药疹大疱性类天疱疮（BP）是一种非典型自身免疫性疾病，药物是其常见的一种诱因。迄今为止，已有超过60种药物被报道可诱发BP，并且在所有药物类别中，DPP-4抑制剂（包括利格列汀）诱发BP的风险最高，而在所有DPP-4抑制剂中又属维格列汀报道最多、风险相关性最强［28-29］。本研究涉及的16个案例中，9例（56.25%）发生BP，其主要临床表现为全身出现紧张性大疱，以四肢和躯干多见，常伴瘙痒，极少累及黏膜，其中1例伴头发、胡子等毛发可逆性脱落；所有BP病人的皮肤直接免疫荧光（direct immunofluorescence，DIF）均显示线状免疫球蛋白（Ig）G和/或补体成分3（C3）沉积，符合BP的诊断标准。9例BP病人中，最早发生的也在用药后45 d，这提示利格列汀诱发的BP具有较长潜伏期。通常，BP在出现水疱之前有一个前驱期，以严重瘙痒和/或非特异性皮肤症状为特征，如湿疹、荨麻疹、丘疹等［29］。因此，在使用利格列汀时出现任何皮肤非特异性症状时，都应引起注意，以利于及时就医、诊断和处理。目前DDP-4（也称T细胞表面抗原CD26）抑制剂相关BP的发病机制尚不明确，但一般认为，抑制T细胞上DDP-4的表达可能会对免疫系统造成一定影响。小鼠模型研究显示，抑制DPP-4可诱导嗜酸性粒细胞渗入皮肤［30］，而皮肤嗜酸性粒细胞浸润是BP典型的组织病理学特征。另外，BP180作为一种BP自身抗原在BP发病过程中也起了重要作用，抗BP180抗体与BP180结合后，将激活补体，趋化炎症细胞，释放蛋白水解酶，从而引起皮肤水疱和大疱形成。DPP-4抑制剂通过对BP180生物活性或代谢的影响，可能会降低BP180的免疫耐受，进而易化免疫反应，发展成BP［29］。针对DPP-4抑制剂相关BP，目前没有可靠的预判指标或方法。因此，一旦出现BP相关症状，需及时停药，视病情严重情况采取不同处理措施。一般的处理包括保护创面、预防感染、保持创面干燥以及高蛋白饮食。轻度或局限性BP推荐外用糖皮质激素（简称“激素”），同时联合抗菌药物和烟酰胺，不推荐全身用激素；泛发性BP推荐外用激素或（和）全身用激素，病情严重的可考虑使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素等；顽固性的BP还可选择静注免疫球蛋白、血浆置换以及利妥昔单抗等生物制剂［31］。
除了BP，本研究还涉及1例BP引发的斑丘疹型药疹，主要临床表现为四肢和躯干瘙痒性红色丘疹和直径5 mm的斑块，无水疱、无水肿性红斑，且皮肤DIF为阴性，排除BP。斑丘疹型药疹一般在接触诱发因素后4～21 d出现［32］，但本研究案例在使用利格列汀2个月后才出现，可能的解释有两个：一是该病人因合并白塞氏病，在服用利格列汀的同时一直同服泼尼松，药疹可能受到了泼尼松的抑制，直到激素减量后药疹才出现；二可能是利格列汀诱发的斑丘疹型药疹本身存在一个特殊的较长潜伏期。另外，有研究认为基因HLA-DQB1*03：01在BP的发展中具有重要作用，因为该等位基因在近一半BP病人中被检测到［33］。因此，该基因可能为预测DPP-4抑制剂诱发BP的风险提供有用信息，对于携带该基因的病人，应考虑尽量避免使用DPP-4抑制剂。
3.4利格列汀与肝功能损伤、急性胰腺炎本研究中涉及消化系统不良反应共4例，其中肝损伤2例，急性胰腺炎2例。利格列汀主要经胆道途径排泄，这可能是发生肝损伤的一个危险因素。2例肝损伤病人均恢复缓慢（>40 d），这可能与利格列汀具有很长的终末半衰期（>100 h）［34］相关。目前，利格列汀说明书尚无肝损伤相关风险的提示，但鉴于西格列汀也被报道具有肝毒性［35-36］，这表明肝损伤可能是DPP-4抑制剂的一类效应，加之利格列汀胆道排泄的特点，提示临床有必要在用药期间监测病人肝功能，尤其在用药前6个月。多项研究表明，DPP-4抑制剂会增加2型糖尿病病人急性胰腺炎的风险［37-38］。同时，有研究指出，与无2型糖尿病的病人相比，2型糖尿病病人患急性胰腺炎的风险要高出2～3倍［39］。本研究1例急性胰腺炎病人合并胆道结石，而胆道结石也是急性胰腺炎的危险因素之一，可诱发胆源性胰腺炎。因此，基于以上事实，对于病程长、高龄且合并胆道结石的糖尿病病人，应谨慎使用利格列汀等DPP-4抑制剂，警惕急性胰腺炎的发生。
3.5利格列汀与急性肾功能损伤利格列汀极少经肾排泄，通常不影响肾功能。一项纳入133例重度肾功能不全［估算的肾小球滤过率（eGFR）<30mL·min−1·（1.73 m2）−1］病人的研究显示，在原有降糖治疗基础上加入利格列汀或安慰剂治疗52周后，发现两组肾功能变化相似［40］。本研究出现急性肾功能损伤的病人，联合用药中包含赖诺普利，虽然不良反应关联性评价排除了赖诺普利的嫌疑（停用利格列汀后，赖诺普利继续使用，肾功能未恶化），判断利格列汀为最可能原因。但是，目前关于利格列汀与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）联合用于慢性肾功能不全（CKD）病人的安全性尚不清楚。因此，建议当利格列汀与ACEI联合用于重度肾功能不全的糖尿病人时，应密切监测肾功能和血压。
4 小结
综上所述，利格列汀作为一种新型独特的DPP-4抑制剂，在临床使用越来越广泛［41］。与此同时，多种新的、严重的不良反应也逐渐显现。临床医生和药师应加强对其不良反应的认识，注意监测用药风险，尤其在用药前6个月，对高龄、病程长、共病多以及联合用药种类多的糖尿病病人需重点关注。由于可纳入的个案报道数量有限，本研究关于利格列汀致不良反应的特点与规律，虽可为临床提供警示和参考，但仍具有较大的局限性。需要更多的临床试验与研究，来进一步明晰利格列汀不良反应的发生规律、机制以及高风险人群等，从而为该药适用人群的选择、不良反应的监测及治疗、预后的判断提供更可靠依据。
