CT灌注成像对进展期胃癌HER2表达状态的评估价值

黄列彬，龙晚生，陈钦贤，薛慧敏，黄文斯，李月月，兰 勇，刘壮盛，李 青

(1.江门市中心医院 放射科，广东 江门 529030；2.暨南大学附属第一医院 放射科，广东 广州 510630；3.江门市中心医院 病理科，广东 江门 529030)

胃癌是世界上第五大常见恶性肿瘤，尤其在东亚地区高发[1-2]，且多数患者就诊时已为进展期[3]。进展期胃癌，特别是无法通过手术根治切除的患者，姑息性化疗为其主要治疗手段。在临床上，人类表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor2,HER2)表达阳性与阴性的胃癌患者在治疗上存在较大差异。近年研究表明抗HER2靶向治疗可明显延长HER2阳性患者的生存期，且抑制HER2通路已成为HER2阳性胃癌的一线治疗策略[4-5]。目前HER2的检测主要依靠病理检查，然而受肿瘤异质性的影响，内镜活检标本检测HER2表达状态的准确性并不高，其与手术标本检测HER2表达状态的符合率从45.5%至88.5%[6-7]。CT作为一种无创检查方法，常用来评估肿瘤的进展情况。既往有学者[8]对胃癌CT表现与HER2表达的相关性进行了研究。但常规CT主要是从形态学对肿瘤进行观察，而CT灌注成像作为一种功能成像，可以反映肿瘤的血供情况，进而反映肿瘤的生物学特性[9]。目前利用CT灌注成像评估胃癌HER2表达状态的研究相对较少，故本研究拟运用CT灌注成像来评估进展期胃癌HER2的表达状态，旨在探讨CT灌注成像对进展期胃癌HER2表达状态的评估价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年3月至2020年2月期间于本院手术的胃癌患者资料。纳入标准：①患者术前有胃部CT灌注检查；②CT灌注检查前患者未接受过任何治疗；③CT灌注检查时间在术前7 d内；④病理证实为进展期胃癌，且有HER2检测结果。排除标准： CT灌注图像伪影大，图像质量差。 按上述标准，共纳入78例患者，其中男40例、女38例，年龄44～80岁(61.08±9.50)。

1.2 检查方法 检查前准备：①禁食8～10 h；②评估患者情况，无禁忌症者，扫描前10～15 min肌肉注射山莨菪碱(654-2)10 mg；③静脉留置针头；④检查前10 min内，喝等渗甘露醇溶液600～1 000 mL以扩张胃腔；⑤对患者进行呼吸训练，嘱咐患者扫描期间尽量屏气，对不能坚持屏气的患者，嘱咐其缓慢平静呼吸。

扫描方法：所有病例均采用西门子Somatom Force CT进行扫描，扫描时使用腹带以减少呼吸运动。先行CT平扫(110 kV，250 mAs)，以确定病变范围；以胃癌病灶上、下缘作为靶扫描的边界，然后以体部灌注模式(80 kV、80 mAs,0.25 s/r)进行灌注靶扫描。经静脉留置针先以5 mL/s速率注入50 mL对比剂(碘帕醇370 mgI/mL)，随后以相同速率注入45 mL生理盐水。对比剂注入后延迟8s开始扫描，共产生30个动态容积数据。

1.3 图像后处理 所有CT灌注扫描数据均传至西门子后处理工作站syngo.via，利用体部CT灌注软件的肿瘤灌注(Tumor)协议，采用Deconvolution模式处理数据，先进行运动校正，后进行灌注评测获得血流量(Blood flow,BF)、血容量(Blood volume,BV)、平均通过时间(Mean transit time,MTT)、流空时间(Time to drain,TTD)、流入时间(Time to start,TTS)、达峰时间(Tmax)的伪彩图。感兴趣区(Region of interest,ROI)置放避开囊变坏死区，每个肿瘤病灶放置3个ROI，然后取各灌注参数的平均值，ROI均采用圆形，同一患者的三个ROI大小保持一致，且尽可能包含侵犯的各层胃壁结构。

1.4 病理评估 由两位有丰富胃癌病理诊断经验的医生分别独立对患者术后病理组织常规苏木精-伊红(HE)染色切片及HER2等免疫组化切片进行诊断，当诊断意见不一致时，通过协商讨论解决分歧。HER2的检测及结果判定依据胃癌HER2检测指南(2016版)[10]。

2 结果

2.1 HER2表达情况及相应CT灌注参数 HER2阳性患者32例，阴性46例，其灌注参数见表1。HER2阳性及阴性组灌注参数中，BF、BV及Tmax值差异具有统计学意义(P<0.05)。HER2阳性及阴性病例灌注及病理图像分别见图1、2。

表1 胃癌CT灌注参数与HER2表达情况

A： CT增强图像；B～G：分别为BF、BV、MTT、TTD、TTS、Tmax的伪彩图，其中BF：115.68 mL/100 mL/min，BV：10.15 mL/100 mL，MTT：6.63 s，TTD：7.13 s，TTS：0.98 s，Tmax:6.76 s；H：HER2免疫组化结果：阳性(3+)。图1 62岁男性T3期胃癌患者的影像及病理资料

A：CT增强图像；B～G：分别为BF、BV、MTT、TTD、TTS、Tmax的伪彩图，其中BF：85.79 mL/100 mL/min，BV：8.46 mL/100 mL，MTT：6.52 s，TTD：7.26 s，TTS：1.12 s，Tmax:6.82 s；H：HER2免疫组化结果：阴性(0)。图2 54岁男性T3期胃癌患者的影像及病理资料

2.2 评估胃癌HER2表达情况的CT灌注参数多因素Logistic回归分析 以HER2表达情况为因变量，以单因素分析有统计学意义的BF、BV、Tmax为自变量，进行多因素Logistic回归分析(Backward法)，结果显示，共有两个因素(BV、Tmax)进入Logistic回归方程(见表2)。

表2 多因素logistic回归分析结果

2.3 评估模型的ROC分析 结果显示，AUC为0.880(95%CI：0.786～0.942)，cutoff值0.5958时，敏感度为77.8%，特异度为95.2%，见图3。

图3 评估模型的ROC曲线

3 讨论

对进展期胃癌患者而言，化疗为其重要的治疗手段。HER2表达状态对化疗方案的选择及预后有较大的影响。准确评估HER2表达状态对选择合理的个体化化疗方案，改善化疗效果，从而提高患者生存期具有重要的临床价值[11]。

HER2作为人表皮生长因子受体蛋白家族的一员，属于酪氨酸激酶受体，调节细胞增殖、分化等细胞生物学过程。通过抗HER2靶向治疗可阻断其调节，从而起到抗肿瘤作用，提高患者的生存率[5,12]。2010年发表的TOGA研究证实了抗HER2的曲妥昔单抗联合化疗治疗HER2阳性进展期胃癌患者有效且生存获益，进而证实HER2表达状态在进展期胃癌治疗中的作用[13]。随着对HER2认识的增加，关于HER2的研究也越来越多。He[14]等研究表明，HER2是肠型胃癌的独立预后因子。Qiu等[15]研究结果显示，HER2阴性的肠型胃癌患者生存结局最好，而HER2阳性的弥漫型胃癌患者生存结局最差，HER2联合Lauren分型是胃癌独立预后因子。因此，对胃癌患者，尤其是对无法通过手术切除的进展期胃癌患者的HER2表达状态进行准确评估尤显重要。

CT灌注成像作为一种无创的功能性检查，广泛应用于心、脑等器官[16-17]，亦有研究用灌注来评估胃癌[18-20]。Joanna等[21]研究表明，CT灌注成像可用于评估胃癌肿瘤新生血管形成。然而目前用CT灌注成像来评估胃癌HER2表达状态的研究较少。本研究结果显示，HER2阳性组及阴性组的胃癌患者BF、BV及Tmax值差异具有统计学意义，其中BV及Tmax值为评估HER2表达状态的独立预测因子。BV值反映的是肿瘤血容量，BF值反映肿瘤的血流量情况，本研究HER2阳性组的BF及BV值均显着大于阴性组，Tmax则低于阴性组。推测这可能与HER2过度表达可以上调血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表达，使VEGF增多，促进新生血管形成、内皮细胞增殖、血管通透性增加，进而增加肿瘤微血管密度有关。Fang等[22]研究显示卵巢过度刺激综合征患者HER2的表达水平上调，可导致VEGF表达的增加。Wang等[23]研究显示通过抗HER2靶向治疗，可抑制肿瘤新生血管形成，从而反映出HER2表达与调节新生血管形成有关。据此我们认为CT灌注参数可用于评估HER2表达状态，BF、BV值越高，代表肿瘤内部新生血管越多，HER2表达水平越高，而Tmax值则由于血管通透性增加而减低。

本研究尚存不足之处：①样本量相对较小，评估模型的效能可能会被放大；②本研究为回顾性研究，或存在临床数据偏倚。

综上所述，CT灌注参数的BF、BV及Tmax值与胃癌HER2表达相关，BV及Tmax值为评估HER2表达状态的独立预测因子，对于评估HER2表达情况有一定价值。