间歇性低氧所致肠道菌群紊乱与2型糖尿病相关性研究进展

李雯 赵丹 综述 张湘燕△ 审校

(1.贵州医科大学研究生院，贵州 贵阳 550004；2.贵州省人民医院呼吸与危重症医学科贵州省人民医院肺脏免疫性疾病重点实验室，贵州 贵阳 550002)

慢性间歇性低氧(Chronic intermittent hypoxia,CIH)是阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)特有的特殊低氧模式，可导致氧化应激、炎症、交感神经过敏和内皮功能障碍[1]。人体胃肠道中存在着大量的正常菌群，其主要位于结肠，以厚壁菌门、拟杆菌门占多数[2-4]。2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率逐年攀升，但发病机制仍扑朔迷离，通常认为由遗传和环境因素共同导致的，以慢性高血糖为主要特征的临床综合征，但发病机制仍不清楚。目前国内外文献对于CIH所致肠道菌群紊乱与2型糖尿病之间的相关性研究较少。我们就CIH所致肠道菌群紊乱与T2DM之间的相关性做一综述，旨在为OSAHS合并糖尿病患者的治疗及并发症防治提供更多新思路。报告如下。

1 CIH与肠道微生物菌群紊乱的关系

CIH在OSAHS患者血管内皮损伤乃至心、脑血管疾病中发挥重要作用。OSAHS由于反复发生低氧、复氧过程，可能引起类似缺血-再灌注的病理生理改变，产生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，进一步激活炎症因子，引起全身炎症反应[5]。核因子-κB(Nuclear factor of kappa B，NF-κB)是哺乳动物的一种多效性转录因子，受氧化应激、细菌脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)、细胞因子等多种刺激而活化，有研究发现NF-κB是介导OSAHS炎症反应的重要转录因子[6]。机体一般情况下，NF-κB处于失活状态，CIH引起类似缺血-再灌注损伤的病理改变，产生大量ROS，激活信号转导途径，激活NF-κB，进而启动基因的转录，使得下游的炎症相关因子如IL-6、TNF-α等表达增加[7]，引起血管内皮功能损伤。研究表明大鼠置于间歇低氧舱8 h/d，8周后HE染色显示CIH组大鼠主动脉血管内皮损伤，免疫组化示CIH可导致大鼠主动脉NF-κB表达高于常氧组[8]。研究发现，肠道菌群移位所致的菌血症和毒素血症是应激反应恶性发展的主要原因，对大鼠进行睡眠剥夺可影响大鼠的肠道菌群，促进有害细菌增殖[9]。 睡眠剥夺模型大鼠肠道内产气荚膜梭菌数量增加，而其他菌群数量如大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌则呈现不同程度下降[10]。有关研究使用高通量测序方法发现低氧暴露过程中SD大鼠肠道微生物群落结构和多样性呈动态变化，长期处于低氧环境中的大鼠为适应低氧环境，肠道菌群发生改变，碳水化合物代谢相关菌群(普氏菌和拟杆菌)明显增加，有利于机体对抗低氧环境[11]。

2 CIH与T2DM的关联

2.1CIH与交感神经激活 OSAHS患者长期出现呼吸暂停、低通气，可导致机体夜间交感神经以及下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋性增加，激活后机体可产生大量儿茶酚胺，儿茶酚胺为人体升高血糖激素，循环中的儿茶酚胺是胰岛素作用的强力拮抗剂，从而使得胰岛素敏感性下降、胰岛素介导的糖代谢降低、导致IR，甚至可促使胰岛β细胞凋亡、进而胰岛素分泌减少。此外，交感神经系统激活可抑制机体的肝糖原合成过程，使得糖酵解增加，血糖升高，进而发展为T2DM[12]。

2.2CIH与氧化应激及炎症反应 ROS通过多种途径激活氨基末端激酶(JNK)通路，激活后的JNK促进IRS丝氨酸/苏氨酸磷酸化，减少胰岛素受体酪氨酸磷酸化和葡萄糖转运来抑制胰岛素信号，最终炎症因子表达增加及IR加重[13]。

2.3CIH与脂代谢紊乱 TNF-α可诱导胰岛素受体底物1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化水平升高，而抑制正常的酪氨酸磷酸化，使胰岛素受体与底物结合降低，信号传到受抑制、胰岛素不能发挥正常作用。IL-6主要是通过降低胰岛素受体及底物的活性，而影响正常信号通路的转导，使胰岛素功能受损[14]。最近已经证明HIF-1α的激活发生在肥胖开始时，作为对相对组织缺氧的反应，导致脂肪细胞的胰岛素抵抗状态，并伴有脂肪组织炎症和代谢功能障碍[15]。

3 肠道菌群紊乱与T2DM的关联

3.1代谢性内毒素血症诱导胰岛β细胞凋亡 当肠道菌群失调，革兰阴性菌比例上升，LPS产生增多，刺激机体产生大量细胞因子，引发胰岛细胞炎症反应和机体代谢性内毒素血症，进而导致胰岛β细胞结构和功能损伤[16]，因此推断LPS可能触成了T2DM的发生。Cani[17]等认为长期肥胖和T2DM患者会使肠道屏障功能紧密连接蛋和闭合蛋白破坏，导致肠道通透性改变、导致革兰阴性杆菌增加，其细胞壁成分的LPS不断地释放入血，通过各种途径准运如其他组织，引起代谢性内毒素血症，通过CD14 /Toll样受体4(Toll like receptor 4，TLR4)抗原提呈，被TLR4识别，进而激活NF-κB、激活蛋白1等进入细胞核与DNA结合，使得TNF-α、IL-6的表达增加，引发炎性因子释放及内毒素血症[18]。 肠道细菌与TLR之间的相互作用控制局部炎症和粘膜稳态，共生微生物和TLRs的失调促进慢性炎症形成，提示LPS和CD14可调节胰岛素敏感性，调节肥胖和糖尿病的发生。研究发现益生菌改善肠道微生物群和降低肠道通透性是治疗糖尿病的潜在临床应用[19、20]。

3.2SCFAs减少诱发宿主自身免疫反应 SCFAs主要来自大肠内糖类的发酵和蛋白质的降解，乙酸、丙酸和丁酸占比多。SCFAs不仅可以调节肠道菌群、维持机体内环境平衡、提供能量、改善肠道血液循环及抑制炎症物质形成的作用，SCFAs还可通过调控生物信号分子调节人体代谢。近年来研究发现，SCFAs主要通过激活游离脂肪酸受体(free fatty acid receptors，FFARs)调节胃肠激素的分泌和释放，如游离脂肪酸受体3(FFAR3或GPR41) 和烟酸受1(GPR109A)是G蛋白偶联受体肠上皮细胞、免疫细胞和脂肪细胞[21、22]。作为GPCR信号转导中的内源性激动剂，SCFAs主要激活GPR41(FFAR3)、GPR43(FFAR2)和GPR109(即羟基羧酸受体2)，增加肠道高胰岛素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和胃肠多肽YY(peptide YY，PYY)的表达，抑制细胞的炎症反应和相关性疾病[23]。还有研究发现[24]，膳食中增加SCFA有助于调节血糖及增加胰岛素敏感性，提升空腹状态下脂肪细胞氧化，降低空腹游离甘油浓度，机体能量代谢增加，进一步减轻体重及调节血糖。乙酸可通过与GPR43结合使GLP-1增加，进而促进胰岛素分泌，增加糖异生；丙酸可与GPR41结合调节糖异生，影响机体糖代谢而发挥调控作用[25]。丁酸有助于维生素K的合成、生物素、叶酸的合成、促进细胞凋亡、抗炎活性和胰岛素活性等重要作用。

3.3胆汁酸代谢紊乱诱导胰岛素抵抗 胆汁酸不仅是机体食物消化吸收的重要物质，目前越来越多的研究表明，胆汁酸是一种信号调节分子，在代谢和炎症性疾病中发挥重要的调控作用[26]，作为信号分子与核法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)、G蛋白偶联胆汁酸受体(G protein-coupled bile acid receptor，GPBAR)1结合传递信号，具有内分泌功能。调节过程错综复杂，首先在机体肠道菌群胆汁酸盐水解酶作用下初级胆汁酸解偶联作用脱去结合的氨基酸，成为游离胆汁酸，通过7α脱氢酶的作用，转变为次级胆汁酸，激活FXR、GPBAR1等受体，结合为异二聚体复合物结合基因启动子中的反向重复序列[27]，参与肝脏胆汁酸合成、肠道胆汁酸重吸收，从而影响葡萄糖代谢等过程。初级胆汁酸激活FXR，促进小异二聚体基因的表达，通过抑制肝脏糖异生相关酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖6-磷酸酶等来调节餐后=血糖水平，并且导肝糖原合成降低血糖，参与维持机体的糖代谢稳态[28]。次级胆汁酸可通过与GPBAR1结合，进激活相关酶类从而调节机体能量代谢。肠道菌群影响胆汁酸代谢，而胆汁酸也可通过与FXR、GPBAR结合调节肠道菌群稳态，增强肠道黏膜屏障功能，防止肠道内细菌移位。研究[29]发现，胆汁酸受体激动剂具有促GLP-1分泌作用，从而达到改善肥胖和胰岛素抵抗的临床前小鼠模型的糖代谢。因此，当肠道菌群移位或胆汁酸代谢紊乱，导致正常代谢信号通路发生异常，严重影响体内能量代谢，导致T2DM的发生。

4 间歇性低氧所致肠道菌群紊乱与T2DM研究进展

近年来有实验研究使用高通量测序分析T2DM大鼠模型组与正常饲养大鼠组肠道菌群，发现与正常组比较，模型组拟杆菌门、放线菌纲、拟杆菌属、梭菌属增加，厚壁菌门、δ-变形菌纲、乳酸菌降低，血清TNF-α水平显着升高，短链脂肪酸含量降低，T2DM模型组给予乌梅丸治疗后，上述改变菌群发生相反变化，TNF-α降低、短链脂肪酸升高，从而改善T2DM病情[30]。有关实验研究探讨吡格列酮联合利拉鲁肽对T2DM伴OSAHS的疗效及对脂联素(APN)水平的影响，结果发现使用以上两药联合可有效治疗T2DM伴OSAHS，降低血糖，提升患者睡眠质量，降低患者夜间缺氧状况。我们知道吡格列酮为噻唑烷二酮类降糖药，利拉鲁肽为新型人工合成的GLP-1类似物，APN是一种抗炎脂肪因子，有抑制氧化应激作用，可作为OSAHS的一种保护性因子，APN抵抗缺氧从而改善夜间睡眠状态[31]，在OSAHS患者中APN是降低的。近年来在糖尿病药物的深入研究发现，临床上一些治疗糖尿病的药物主要是通过调整肠道菌群的组成，增加产生短链脂肪酸的细菌数目，从而发挥降糖作用[32]。

5 小 结

OSAHS患者由于长期间歇性低氧容易合并各种心脑血管疾病及代谢性疾病。近年来OSAHS合并T2DM患者越来越多，并且发现OSAHS患者常合并肠道菌群紊乱，这使得我们为治疗OSAHS以及T2DM提供更多思路，是否可以通过以调节肠道菌群紊乱、调节脂质代谢、抑制炎症反应为靶点，为T2DM的治疗以及缓解OSAHS夜间缺氧症状、改善睡眠状态、提高生活质量提供更多支撑。然而它们三者之间存在的关联机制通路仍需进一步探索，为我们临床治疗OSAHS合并T2DM提供更多的帮助与思路。