三维打印模板辅助碘125粒子植入治疗恶性肿瘤的可行性和剂量学的研究进展

宋艳芳，郭海亮，郭灵，王钇力

（1.赣南医学院第一临床医学院；2.赣南医学院第一附属医院放疗科；3.赣南医学院第一附属医院肿瘤科，江西 赣州 341000）

近年来，放射性碘125粒子植入（Radioactive iodine 125 seed implantation，RISI）已广泛应用于治疗各种恶性肿瘤，并取得了令人满意的治疗效果［1-3］。过去，碘125是根据手术医师的经验植入的。然而，对于医师来说，按照计划将多根针一次插入靶向器官具有挑战性，容易引起计划前后粒子位置和剂量分布存在较大差异，最终导致肿瘤复发以及严重并发症［4-6］。此外，传统的徒手RISI非常复杂且耗时；手术医师常需花费大量时间学习这些特殊技能。因此，如何实现RISI在肿瘤靶区的精准分布，并确保RISI治疗严格按照预案进行是研究重点。随着计算机网络系统、生物医学材料的发展，三维打印技术在医学的运用得到了极大推广。利用三维打印模板，可以按术前计划把碘125粒子植入肿瘤靶区，使得放射性粒子植入的治疗剂量得到保证［7］。本文就三维打印模板辅助碘125粒子植入治疗恶性肿瘤可行性和剂量学进行综述，为开展三维打印模板辅助RISI治疗恶性肿瘤提供参考。

1 三维打印模板和RISI的特点

1.1 RISI的特点

1.1.1 碘125粒子治疗恶性肿瘤的原理 碘125粒子是一种低剂量率的单一微型放射源，该粒子源芯为125I放射性核素的钯丝，包壳为圆柱形密封钛合金管，半衰期为59.43天，平均能量为27～35 keV，穿透能力为组织半价层2 cm［8］。放射性粒子通过释放大量的X射线及γ射线，抑制肿瘤细胞有丝分裂并破坏细胞核DNA及产生氧自由基持续性杀灭肿瘤细胞，缩小瘤体，降低肿瘤转移率，进而改善患者生活质量及生存率。WANG C等［9］发现125I粒子辐射显着抑制细胞增殖，并在食管鳞状细胞癌细胞系中诱导DNA损伤和G2/M细胞周期停滞。体内实验表明，近距离治疗中125I粒子诱导活性氧产生，介导细胞凋亡并抑制细胞增殖和肿瘤生长。

1.1.2 碘125粒子植入的方法 在多项生物和技术进步的推动下，RISI应用在过去几十年中经历了重大变化。125I放射性粒子植入有最初的盲插法，以及超声、计算机断层扫描（Computed tomography,CT）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）图像引导下植入等方式[10]。引人注目的是，创造性地引入了三维打印的个体化模板、近距离治疗计划系统、人工智能导航系统显着提高了125I粒子放疗的准确性。随着三维打印技术的发展，三维模板辅助CT引导粒子植入可轻松高效地以任意角度将针头插入肿瘤靶区，同时根据预案准确再现针头位置。多项研究［11-13］表明，这种方法可提高粒子植入位置和剂量分布的准确性，降低不良事件发生率，同时疗效可观。ARISTEI C等［14］设计了一个三维模板，该模板被证实是一种快速、简单、可靠且省时的方法，用于定位乳腺癌患者高剂量率近距离治疗的肿瘤靶标体积。QIN X等［15］使用三维打印模板辅助施源器置入，实现了高质量的腔内和/或间质近距离放射治疗，并产生良好的效果和可控的毒性反应。

1.2 三维打印技术 三维打印技术是一种通过计算机辅助设计并读取数据，然后再通过数据转换，形成自动逐层构造三维模型的新兴技术。三维打印技术以常规通用的二维图像例如CT、超声、MRI等为基础数据，通过专业的三维重建技术人员特殊处理及格式转换，应用一些可粘合的材料，将离散数据多层堆积最终成型的方法，经过这一系列步骤而得到三维打印模板。三维打印是一种快速成型的技术，具有精准化、个体化等技术优势，近年来发展迅速，目前已广泛应用于生物医学行业［16-18］。三维打印模板包括三维打印非共面模板（3D-printing non-coplanar template，3D-PNCT）和三维打印共面模板（3D-printing coplanar template，3D-PCT）。不管是3D-PNCT还是3D-PCT，均使碘125粒子植入更加精确，具有高度一致的靶体积剂量分布，安全、有效的同时，并发症发生率明显减少。

2 三维打印模板辅助碘125粒子植入的安全性和有效性

3D-PNCT辅助CT引导技术已于2015年集成到RISI中，粒子植入的准确性和有效性显着提高［19］。大量研究表明［1，12，20-22］，三维打印辅助RISI治疗是一种微创、精准、安全、有效的治疗方式。在中国已广泛用于头颈、胸、腹盆腔等部位的肿瘤，对缓解疼痛、减轻肿瘤负担、提高生活质量、延长患者生存时间有很好的效果［20-24］。JI Z等［12］分析了接受RISI治疗的92例胸部恶性肿瘤患者，中位随访时间为10.7个月，1年和3年的总生存率（Overall survival，OS）分别为59.7%和22.2%。1年和3年的局部控制率（Local control，LC）分别为64.9%和32.8%，气胸和咯血的发生率分别为35.8%和3.2%。提示RISI治疗胸部肿瘤安全有效，并发症少，对于局部复发但无法进行手术或放疗的患者可考虑进行RISI。LIU Y等［22］对103例外照射放疗后复发无法手术的宫颈癌患者进行3D-PNCT辅助CT引导RISI治疗，有3例患者发生2级毒性症状，1例出现3级急性直肠炎，未发现5级毒性事件；3年LC和OS分别为75.1%和20.8%；OS的中位数为17个月。ZHAO G S等［21］发现，三维打印技术的应用使得粒子植入更加准确，减少了术中调针的次数，从而减少了反复穿刺引起的并发症，也缩短了手术时间。ZHAO G S等［25］对CT引导的三维打印模板辅助RISI治疗不可切除的晚期软组织肉瘤（Soft tissue sarcoma，STS）进行了多中心回顾性研究，结果表明，术前和术后相对剂量学参数差异无统计学意义。手术后6个月进行肿瘤评估，有效率61.3%，局部控制率为93.5%。患者1年生存率为85.2%，2年生存率为49%，OS达23个月。CT引导三维打印模板辅助RISI治疗不可切除的STS具有较高的局部控制率，从而进一步延长了不可切除STS患者的总生存时间。综上所述，三维打印模板辅助RISI技术保证了肿瘤靶区的剂量，提高局部控制率及患者的总生存率，降低了不良事件发生率，保护了周围正常组织和器官。

3 三维打印模板辅助碘125粒子植入的剂量学研究

碘125粒子具有肿瘤靶区和邻近正常组织之间陡峭的剂量梯度的剂量学优势，可更好地保护正常组织器官。多项研究［3，26-27］表明，三维打印模板辅助RISI治疗不仅可以减少计划前和计划后剂量差异，还可以降低穿刺难度，缩短操作时间，是一种安全、准确的辅助治疗方式。LIANG Y S等［28］通过3DPNCT引导RISI治疗63例颈淋巴结转移患者（3例有外照射放疗史，平均剂量为3 Gy），术中观察到每个模板完全适合并锁定在薄板上，手术顺利完成，3天内未见术中并发症和术后并发症，预计划和术后计划的两组剂量参数（D90，V90，V100和V150）差异无统计学意义。ZHANG H T等［26］回顾性分析了使用三维打印模板辅助RISI治疗的14例患者发现，植入前后D90、V90、V100、V150剂量值无显着差异。LIU Y H等［17］比较3D-PNCT辅助CT引导的RISI治疗腹股沟淋巴结转移（Inguinal lymph node metastasis，ILNM）患者计划前和计划后剂量学参数差异，结果提示D90、D100、V200的计划前后差异无统计学意义，RISI的偶然误差很小，15例患者中有1例患者的D90和D100大于计划前的治疗剂量，但差异无统计学意义。3D-PNCT辅助CT引导RISI是ILNM治疗中安全、准确、可行的治疗方式，预先计划可通过3D-PNCT辅助CT引导的RISI准确执行。JI Z等［12］对接受RISI治疗的92例胸部恶性肿瘤患者进行剂量学分析发现，术后中位D90为142.6 Gy，D90＜140 Gy和D90＞140 Gy患者的3年LC率分别为23.1%和54.3%，多因素分析显示，剂量是LC的独立影响因素。综上所述，三维打印模板辅助RISI可以更好地保证术前、术后剂量的一致性和准确性，优化辐射剂量分布，增加局部控制率，减少并发症发生，改善RISI操作流程。

通过相关研究［29-30］发现，3D-PNCT和3D-PCT计划都可以达到处方剂量。剂量指标D90、D100、V100和D2cc的汇总分析显示，3D-PNCT和3D-PCT组之间差异无统计学意义。但与3D-PCT相比，3D-PNCT组的V150和V200均有所增加，说明3D-PNCT可增加肿瘤靶区的高剂量体积，且大剂量可能对局部控制产生更多的有益效果。3D-PNCT组穿骨针数减少，说明3D-PNCT在穿刺路径上更安全。然而，在更广泛地使用三维打印模板方面存在一些挑战，包括良好的术前植入设计、准确的三维打印模板校准及医师对执行程序的信心。该模板在具有挑战性的临床病例中具有优势，这些病例包括靠近重要器官和组织、被骨骼阻塞或靠近重要血管的肿瘤。设计和准备三维打印模板非常耗时，CT引导与3D-PNCT的结合使RISI更具可评估性和可重复性。3D-PNCT辅助CT引导RISI易于操作和推广，其成本低于体位照射。在3D-PNCT的帮助下，医师可以在3～6个月的标准化培训后独立完成RISI治疗。

4 总结与展望

RISI具有在肿瘤靶区和相邻正常组织之间急剧剂量梯度的剂量学优势，这允许更多地保护周围正常组织和器官。在目前的研究中，三维打印模板辅助的碘125粒子植入技术的长期疗效和安全性在治疗难治性恶性肿瘤中的应用得到了证实，根据临床随访观察结合术后对相关剂量学参数的验证，进一步证实了该技术作为合理治疗方式的临床疗效和安全性，为规范临床操作流程及精确植入提供了新方法。三维打印模板辅助RISI在恶性肿瘤中的治疗，放射剂量划分的合理性，以及向难治性晚期恶性肿瘤患者提供安全有效的治疗，值得进一步临床应用。随着三维技术的不断发展，人们对其精细度有了更高的要求，我们坚信三维打印技术凭着高精确度、个体化等独特优势，其临床效果会越来越明显。