赵翠，谢国民，张晓玲，戚飞腾，孙琪，顾亚丽，王海峰，吴喜萍

目前国际上公认的急性缺血性脑卒中患者标准治疗方案是在发病4.5 h内给予重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗。然而14%～27%的卒中患者不知道发病时间，最常见原因是醒后卒中（WUS），这些患者通常被排除在静脉溶栓治疗之外。本研究在国内外相关研究的启发指导下，探讨多模式磁共振成像DWIFLAIR不匹配与WUS患者静脉低剂量rt-PA溶栓的安全性及预后，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年1月至2021年6月在宁波市医疗中心李惠利医院行急诊静脉rt-PA溶栓的急性缺血性脑卒中患者165例，其中男109例，女56例；平均年龄（69.6±13.2）岁。其中发病时间4.5 h内的溶栓患者为标准组（137例），经多模MRI筛选的DWIFLAIR不匹配的WUS溶栓患者为WUS组（28例）。本研究得到李惠利医院伦理委员会批准（伦理备案号KY2021P J081），患者或家属签署知情同意书。

纳入标准：（1）标准组符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]溶栓适应证；（2）WUS组：①有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状，②发病时间不明确，③年龄≥18岁，④急诊头颅MRI提示DWI-FLAIR不匹配。排除标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]溶栓禁忌证。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集入组患者的基线资料，包括性别，年龄，既往病史（高血压、糖尿病、心房颤动、脑梗死/TIA病史、高脂血症、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症、恶性肿瘤史）、吸烟史，溶栓前血压，溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，脑梗死TOAST分型。NIHSS评分≤5分定义为轻型卒中，NIHSS评分≥6分定义为中重度卒中。

1.2.2 静脉溶栓方法 标准组rt-PA用药剂量为0.9 mg/kg（最大剂量90 mg）；WUS组rt-PA用药剂量为0.6 mg/kg（最大剂量为60 mg）。给药方法为10%剂量在1 min内静脉推注，剩余剂量则持续微泵注射60 min。

1.2.3 影像学检查 所有患者溶栓前均行头颅CT平扫，排除颅内出血及早期脑梗死的明显低密度改变。WUS组患者头颅CT检查后立即行多模式头颅MRI检查（包括DWI及FLAIR两个序列），磁共振显示DWI呈高信号而FLAIR无高信号定义为DWI-FLAIR不匹配。所有患者溶栓24 h后复查头颅CT，若临床症状恶化则立刻复查头颅CT。

1.3 观察指标（1）溶栓后24 h的NIHSS评分和14 d时的NIHSS评分；（2）症状性颅内出血发生率及90 d时的死亡率；（3）溶栓后90 d时的自我生活能力恢复情况，采用改良Rankin量表（mRS）评分，0～2分为预后良好，≥3分为预后不良。

1.4 统计方法 采用SPSS 23.0统计软件进行处理。正态分布计量资料用均数±标准差表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料用频数表示，两组比较采用2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄，性别，既往病史（高血压、糖尿病、心房颤动、脑梗死/TIA病史、高脂血症、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症、恶性肿瘤史），吸烟史，溶栓前血压，溶栓前NIHSS评分，NIHSS≥6分例数、脑梗死TOAST分型等资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组基线临床资料比较

2.2 两组患者安全性及预后比较 两组溶栓后14 d NIHSS评分均低于溶栓前（均P＜0.05），两组间溶栓后24 h和14 d NIHSS评分差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。两组患者症状性脑出血发生率、90 d时死亡及90 d时预后良好占比差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表2 两组溶栓前后NIHSS评分比较 分

表3 两组溶栓安全性及预后比较 例（%）

3 讨论

有研究显示，脑卒中已跃居我国第一大死因[2]。Thomalla等[3]的WAKE-UP试验结果表明对于发病时间不明的患者，若符合磁共振DWI-FLAIR不匹配标准，使用rt-PA溶栓的WUS患者（53.3%）预后较安慰剂（41.8%）好。该研究显示溶栓为患者带来更好的功能预后，但有出血风险升高趋势。基于上述研究启发，本研究针对WUS患者应用低剂量rt-PA溶栓治疗，观察其有效性及安全性。

基于MRI不同序列不匹配指导静脉溶栓的研究报道引起了脑血管界的广泛关注[4-5]，分别应用DWI/FLAIR、DWI/PWI和DWI/T2WI不匹配，指导时间窗不明确或超时间窗患者进行溶栓，得到了安全有效的结果。

王立志等[6]研究显示，标准治疗组及经MRI筛选的WUS组的症状性脑出血发生率，3个月时预后良好率及3个月时死亡率差异均无统计学意义。这表明对磁共振成像DWI-FLAIR不匹配指导的WUS患者rt-PA溶栓是安全有效的。陈曙等[7]研究同样发现，磁共振DWIFLAIR不匹配的WUS患者，早期行rt-PA溶栓治疗，其安全性和近期预后与发病时间＜4.5 h的患者相当。

对于WUS患者，如果发病距离被见到正常的时间＞4.5 h以上，MRIDWIFLAIR不匹配，并且不适合或未计划取栓者，建议用rt-PA静脉溶栓治疗[8]。目前国内外针对WUS患者rt-PA静脉溶栓均采用的标准剂量（0.9 mg/kg），而应用低剂量rt-PA静脉溶栓的相关研究较少。Anderson等[9]研究显示急性缺血性脑卒中低剂量rt-PA的治疗效果并不差于标准剂量。该研究采用2×2准因子开放标签设计，随机分配了3 310例符合溶栓治疗的患者，分别接受低剂量的rt-PA治疗（0.6 mg/kg）和标准剂量治疗（0.9 mg/kg）；结果显示低剂量rt-PA的治疗效果在90 d死亡和残疾方面并不劣于标准剂量，而且低剂量rt-PA治疗后症状性脑出血的发生率很小。但该研究针对的是发病时间4.5 h内的患者，并未涉及发病时间不明的卒中患者。

本研究将低剂量rt-PA溶栓治疗应用于WUS患者，发现WUS组低剂量rt-PA溶栓和标准组标准剂量rt-PA溶栓组患者在症状性脑出血，90 d时的死亡率，及90 d时预后良好上差异均无统计学意义（均P＞0.05）。因此，在有条件开展急诊多模式MRI检查的医院，临床医生应尽可能地为患者完成MRI评估，为WUS患者争取静脉溶栓的机会，从而使患者得到良好的预后。

本研究是单中心小样本回顾性研究，有一定的局限性，未来需要更多的大样本研究来证实。