Sox2参与恶性肿瘤生物学行为调控的研究进展

许森林 综述；余时沧，卞修武审校

（第三军医大学第一附属医院病理科，重庆400038）

Sox（sry－related high－mobility－group box－containing）基 因家族最早由Gubbay等[1]在Y染色体缺失的小鼠内发现。该基因家族分布广泛，迄今为止，在果蝇、鸟类、鱼类、爬行类、哺乳类以及人类等生物物种体内已发现有超过30种该家族的基因或基因片段存在。主要编码一组进化上高度保守、结构上与SRY／sry（哺乳动物性别决定基因）相关的核转录因子。根据其染色体组成和基因序列的相似性可以分为10个亚群，主要包括A、B、C、D、E、F、G、H、I、J等。所编码的蛋白参与了早期胚胎形成与发育、神经发育、性别决定、细胞命运决定乃至肿瘤发生等重要的生物学过程[2－5]。研究中发现，Sox基因家族成员之一的Sox2基因对维持胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）的全能性发挥了关键作用。结果显示，Sox2协同NANOG、OCT3／4（Octamer－binding transcription factor－3／4）在维持胚胎干细胞自我更新中发挥重要的作用。同时联合KLF4、C－myc等基因在诱导成纤维细胞向多能干细胞转化过程中也扮演了主要的角色[6－8]。Sox2基因的突变和表达异常与肿瘤的发生、发展、衍进以及其他恶性生物学行为息息相关。因此，本文综述了近年来Sox2基因在生物发育以及在肿瘤发生、发展、侵袭、衍进等生物学行为方面发挥关键作用的研究进展，以期为以后该领域的研究提供重要的参考依据。

1 Sox2基因与生物发育

早期在对小鼠胚胎发育的研究中发现，Sox2参与了早期胚胎的发生，同时，Sox2的缺失会影响受精卵的着床，最后导致胚胎的死亡[9]。Wegner[10]在对小鼠、爪蟾、鸡胚发育研究中发现，Sox2在早期神经管和神经板中广泛表达，它可以促进神经细胞的分化，在成熟的神经组织中常常不表达，因此，其可以作为神经干细胞的重要标记基因。有研究发现，Sox2同Sox1、Sox3以及转录因子Pax6蛋白协同作用，对晶状体发育过程的调控发挥重要的生物学功能[11－12]。除此之外，Sox2在维持食管发育、促进肺支气管基底细胞分化等过程中也发挥了重要作用。在对人脑神经干细胞标记物的研究中发现，通过腺病毒携带增强型绿色荧光蛋白（enhanced green fluorescence protein，EGFP）转染Sox2增强子以后，Sox2高表达的脑神经上皮细胞可以更好地维持细胞的有丝分裂能力，并且能在体外长期传代，而Sox2低表达的神经上皮细胞却没有上述功能。这主要是因为Sox2的持续高表达可以更好地维持染色体端粒酶的活性和稳定性。在该研究中还发现，Sox2的高表达可以激活如Wnt、NOTCH等信号通路。这些对维持神经上皮细胞的干性和自我更新能力都发挥了重要的生物学作用[13]。同时，另一研究小组发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor re－ceptor，EGFR）介导的信号通路可以促进Sox2的表达，并且Sox2可以进一步上调EGFR的表达，这样就可以形成一种正反馈通路。该通路对调控神经前体细胞的自我更新也是至关重要的[14]。当然，Sox2基因的突变或者缺失同样与某些疾病相关联，例如，该基因的突变可以导致MCOPS3（microphtalmia syndrome 3）综合征的发生[15]。

2 Sox2与肿瘤

Sox基因家族中的Sox3基因的突变和异常表达将导致鸡胚纤维母细胞的癌变。这是较早发现Sox基因有致癌作用的研究。随着对该基因家族生物学功能的深入研究。人们发现，作为Sox基因家族B亚群的Sox2基因在多种肿瘤的发生、衍进以及恶性转化等生物学行为中发挥了关键作用。

2.1 Sox2与肿瘤的增殖分化相关 （1）在对恶性胶质瘤的研究中发现，恶性胶质瘤作为发生在人脑组织中恶性程度较高、预后极差的脑肿瘤，其主要原因是部分胶质瘤细胞高表达一些神经干细胞相关基因，比如核转录因子Sox2，该基因在恶性胶质瘤普遍高表达，其阳性表达率为6%～66%，而在正常脑组织中低表达，Sox2的表达下调或沉默能显着降低胶质瘤细胞的增殖和成瘤能力[16－17]。在对食道鳞状细胞癌和肺鳞状细胞癌的研究中发现，染色体3q26.33位置存在显着的基因组扩增，该位段主要包括转录因子Sox2，它驱动了食道和肺鳞状细胞癌的形成，在维持鳞状上皮多潜能性以及肺支气管上皮向鳞状上皮化生过程中起了重要作用。并且通过RNAi实验研究发现，Sox2对食道和肺上皮细胞的增殖和悬浮生长培养至关重要，主要是由于Sox2可以协同成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）发挥作用，共同维持肺上皮细胞的永生化[18]。同时也有研究发现，肺低分化的鳞状细胞癌高表达Sox2，它能使体外裸鼠移植瘤的组织学类型向基底细胞样鳞癌转化。Sox2的高表达，导致肺支气管上皮失去了分化能力，促进了肿瘤的形成，其高表达同样使得晚期低分化的肺鳞状细胞癌失去了分化的能力，维持干样细胞的表型，表现出高度恶性的生物学特性[19]。不仅如此，Sox2在部分肺腺癌中也呈高表达，在小鼠发育过程中和成年以后能高表达Sox2的动物模型中发现，这些小鼠的支气管上皮会异常增生，并有50%会形成肿瘤。所形成的肿瘤中，虽有部分会表现为腺癌的组织学形态，但均会表达鳞状细胞癌的标记物P63，这说明Sox2参与诱导了细胞表型的转分化[20]。（2）Sox2参与肿瘤发生过程中所扮演的角色也有不同的研究结果。有研究发现，Sox2基因通过协同β－catenin作用，可以共同上调细胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）的表达，激活细胞周期向G1／S期的转变，促进肿瘤细胞的增殖，进而促进肿瘤的形成[21]。但在对胃癌的发生研究也中发现，miRNA－126可以直接靶向Sox2基因，抑制Sox2的表达，从而促进肿瘤的形成[22]。

2.2 Sox2与肿瘤的侵袭、转移 Matsuoka等[23]研究发现，Sox2、Oct3／4、Nanog作为3个重要的干细胞相关核转录因子，它们的表达与胃癌的侵袭转移存在不同的相关性。Sox2主要位于胃癌细胞的侵袭前沿区域。它的表达与胃癌的侵袭转移及淋巴管浸润密切关联，并且与患者的预后也呈正相关。Oct3／4的表达却与Sox2正好相反。而Nanog则与之无相关性。在对胰腺癌的研究中也发现，Sox2的表达和肿瘤细胞的侵袭转移密切相关[24]。近年来，有研究发现，肿瘤干细胞在肿瘤的侵袭转移中发挥了关键作用。有研究表明，在免疫缺陷小鼠颅内接种恶性胶质母细胞瘤以后，向外周脑组织侵袭生长的胶质瘤细胞较在原位移植瘤部位的肿瘤细胞更高表达肿瘤干细胞的标记物nestin等。这群侵袭性的肿瘤细胞伴随有AKt通路的激活，增强了肿瘤细胞的干性、侵袭性以及高成瘤能力等生物学行为[25]。同时，对人脑恶性胶质瘤U87MG细胞系的研究中也发现，采用免疫缺陷小鼠颅内原位移植瘤模型，获得高侵袭性胶质瘤细胞亚群（U87R4）和低侵袭性胶质瘤细胞亚群（U87L4），这两种胶质瘤细胞亚群所形成的移植瘤中，U87R4更具有间质样的表型，而U87L4则更具有上皮样的表型。在U87R4这一群胶质瘤细胞中更高表达干细胞相关标记物CD44、Frizzled、nestin等，但低表达CD133。并且发现，Frizzled可以激活Wnt信号通路，更容易促进胶质瘤干细胞球的形成，同时也可以激活Snail1，促进胶质瘤细胞向间质表型的转化，从而在调控胶质瘤侵袭生长中发挥重要作用，这可能是恶性胶质瘤术后复发和患者预后差的主要原因。

综上所述，Sox2作为重要的干细胞核转录因子之一，在维持干细胞的自我更新、多向分化等生物学行为方面发挥了重要的功能。同时，在调节肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭转移、预后等诸多方面均扮演了重要的角色。这些研究结果，对阐明肿瘤的发生、衍进、预后判断以及提高肿瘤综合治疗效果将发挥重要的科学意义。

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