长期小剂量口服阿奇霉素联合噻托溴铵对支气管扩张症的疗效研究

李 强，饶常红，汪明雪

（九江学院附属医院呼吸内科，江西九江332000）

支气管扩张症是一种在我国常见的慢性呼吸道疾病，病程长，病变不可逆转，由于反复感染，特别是广泛性支气管扩张可严重损害患者肺组织和功能，严重影响患者的生活质量，造成沉重的社会经济负担［1］。支气管扩张症急性期发作，给予积极治疗，无可非议；但是对于稳定期支气管扩张症是否要药物干预，目前国内外相关文献报道较少，未达到统一认识。国外有大量文献报道给予稳定期支气管扩张症患者长期小剂量大环内酯类抗菌药物，可以明显减少支气管扩张症患者急性发作次数，改善肺功能，减少咳痰量，提高生活质量［2-5］。目前国内相关文献较少，本文旨在探讨长期小剂量口服阿奇霉素联合噻托溴铵对支气管扩张症患者的疗效。

表1 各组治疗前后肺功能比较（±s）

表1 各组治疗前后肺功能比较（±s）

组别 n治疗前FEV1（%） FEV1／FVC%治疗后FEV1（%） FEV1／FVC%治疗组 A组 2551.23±9.3255.28±7.6566.32±8.6667.44±7.82 B 组 2253.25±8.7855.15±7.2862.53±8.5564.56±8.72 C 组 2352.36±8.9254.21±8.2463.42±8.4665.34±8.95对照组 2052.73±8.9554.31±8.5152.95±8.7355.43±8.54

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2012年12月在本院呼吸内科住院的支气管扩张症患者90例。入选患者在经过急性期（常规给予抗感染、平喘、化痰）治疗病情得到控制后，根据随机数字表随机分为两组。对照组20例，其中男15例，女5例，年龄25～50岁，平均（34±5.4）岁；治疗组70例，其中男48例，女22例，年龄22～55 岁，平均（36±4.4）岁，治疗组又分为3 个亚组，A组（阿奇霉素联合噻托溴铵）25例，B组（噻 托 溴铵）22例，C 组（阿奇霉素）23例。入选标准：（1）有支气管扩张症病史，长期咳嗽、咳脓痰，并有喘息症状；（2）胸部高分辨率CT（HRCT）证实存在支气管扩张；（3）近3 个月未使用过吸入型支气管扩张剂，以及大环内酯类药物；（4）无其他慢性气道性疾病，无慢性心力衰竭、肿瘤或其他危及生命的疾病；（5）肺功能提示存在轻中度阻塞性通气功能障碍，1 秒钟用力呼气容积（FEV1）占预计值50%～80%；（6）血气分析无呼吸衰竭表现［动脉血氧分压（PaO2）＞60 mm Hg，PaCO2＜50 mm Hg］；（7）依从性良好，签订书面知情同意书，并配合治疗能完成观察周期。排除标准：（1）存在严重慢性呼吸衰竭需长期进行无创机械通气治疗者；（2）合并严重肺心病并右心衰竭者；（3）合并其他脏器严重疾病，如严重冠心病、未控制或控制不良的高血压及糖尿病、肝肾功能不全等。

1.2 方法 对照组可常规使用吸氧、祛痰药（氨溴索片），治疗组在上述方法分别加用不同药物，B 组给予噻托溴铵18μg（江苏正大天晴药业股份公司，规格18μg／粒×10 粒×1 盒，国药准字号：H20060454），每天1 次，睡前吸入；C组给予口服阿奇霉素颗粒250 mg（北京太样药业有限公司，规格0.25 g ×6 袋×1 盒，国药准字号：H20065601），每周2 次；A组同时给予噻托溴铵和阿奇霉素，使用方法同上。3 组均持续治疗6 个月，所有患者在研究期间不使用其他大环内酯类药物、糖皮质激素、茶碱类、组织胺拮抗剂等药物，原则上不使用其他支气管舒张剂。于治疗6 个月后观察各疗效指标，并随访半年。

1.3 观察指标 （1）肺功能指标：患者于用药开始和结束时测定FEV1 和1 秒钟用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1／FVC%）。（2）用药开始和结束时测定血超敏C反应蛋白（hs-CRP）。（3）用药开始和结束时评估患者每天痰量及痰细菌培养阳性率。（4）评估各组患者在治疗和随访期间急性加重例数。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0 软件进行统计学分析。计量资料均数以±s表示，治疗前后各参数比较进行配对t 检验；不同组间参数的比较进行方差分析（包括多个方差的齐性检验及多个样本均数间的两两比较），计数资料以例数表示，两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组治疗前后肺功能比较 治疗组治疗前与对照组肺功能差异无统计意义（P＞0.05），治疗组治疗前后比较肺功能均明显改善（P＜0.05），对照组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后治疗组与对照组比较有差异有统计学意义（P＜0.05），A组肺功能改善更佳（P＜0.01），见表1。

2.2 各组治疗前后h s-CRP比较 治疗组治疗前与对照组hs-CRP 差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组治疗前后比较A组和C 组有明显改善（P＜0.05），但B 组差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后A组和C组与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），但B 组差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组3 个亚组之间差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 各组治疗前后hs-CRP 比较（±s，mg）

表2 各组治疗前后hs-CRP 比较（±s，mg）

组别 n治疗前 治疗后治疗组 A组 253.63±0.341.08±0.22 B 组 223.75±0.483.25±0.27 C 组 233.58±0.371.26±0.29对照组203.29±0.393.20±0.27

2.3 各组治疗前后每天痰量比较，治疗组治疗后与治疗前比较每天痰量明显减少（P＜0.05），对照组治疗前后差异无统计学意义（P＜0.05），治疗后治疗组与对照组有差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组3 个亚组之间，A组痰量减少更加明显（P＜0.01），见表3。

表3 各组治疗前后每天痰量比较（±s，m L）

表3 各组治疗前后每天痰量比较（±s，m L）

组别 n治疗前 治疗后治疗组 A组 2557.63±16.2415.18±8.29 B 组 2255.45±15.3528.15±10.25 C 组 2356.48±17.2826.24±9.25对照组2056.23±16.3852.20±15.87

2.4 各组治疗前后痰细菌培养结果 对照组治疗前后痰细菌培养阳性例均为10例，无显着差异，A组治疗前痰细菌培养阳性例为12例（分别为铜绿假单胞菌9例、流感嗜血杆菌2例、肺炎克雷伯菌1例），治疗后痰培养阳性例数为4例（分别为铜绿假单胞菌3例、流感嗜血杆菌1例），细菌明显减少（P＜0.05）；B 组治疗前痰细菌培养阳性例为9例，治疗后细菌阳性例为7例，细菌清除率较低（P＞0.05）；C 组治疗前痰细菌培养阳性例为11例，治疗后细菌阳性例为5例，细菌清除率也较高（P＜0.05）。

2.5 各组在治疗和随访期间急性加重次数比较 对照组治疗前后急性加重次数无明显改变。A组急性加重次数由治疗前5 次减少为2.1 次，前后比较差异有统计学意义（P＜0.01）；B组由治疗前4 次减少为2.3 次（P＜0.05）；C组也由治疗前4次减少为2.2 次，前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 药物不良反应 对照组无药物不良反应。A组有5例口干，未见肝功能损害；B 组有4例出现口干，但能耐受，未停止用药；C 组有2例肝功能轻度异常（未超过正常上限2 倍），未影响治疗。

3 讨 论

支气管扩张症是各种原因引起的支气管树的病理性、永久性扩张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎症，由于反复感染，特别是广泛性支气管扩张可严重损害患者肺组织和功能，严重影响患者的生活质量，造成沉重的社会经济负担；但是目前医护人员对本病关注不足，远不如支气管哮喘或慢阻肺等疾病［1］。支气管扩张症是一种慢性呼吸道疾病，对于其稳定期是否要给予药物干预，目前国内无指南遵循，但国外有较多文献报道，长期小剂量使用大环内酯类抗菌药物，可以明显减少支气管扩张症患者急性发作次数，改善肺功能，减少咳痰量，提高生活质量［2-5］。国外研究表明小剂量大环内酯类抗菌药物具有抗炎作用，体外实验表明大环内酯类抗菌药物可以抑制外周血单核细胞增殖，减少中性粒细胞产生超氧化物酶，并抑制细胞因子释放［6-9］；其次大环内酯类抗菌药物具有免疫调节作用，最早是在弥漫性泛细支气管炎治疗中，使用了14 或15 环大环内酯类抗菌药物，使该病患者10年生存率大大提高；再次此类抗菌药物具有破坏细菌生物膜，它可使细菌生物膜上的藻酸盐和己糖数量减少，从而破坏了细菌生物膜的膜相结构，并使抗菌药物容易渗入细菌体内，使细菌容易清除；最后大环内酯类抗菌药物还能调节气道黏液的分泌，减少气道分泌过多黏液，因此很多支气管扩张患者在使用大环内酯类抗菌药物后痰量明显减少。C 反应蛋白（CRP）是一种非特异性的急性时相蛋白，本文入选患者均处于稳定期，虽然不存在急性感染，但由于其气道持续存在慢性炎症，因此CRP 较正常者高；由于与急性感染时比较血中CRP 偏低，因此本文测量采用hs-CRP。本文研究显示A组和C组患者在使用阿奇霉素后，炎性指标hs-CRP 较治疗前显着下降（P＜0.05），与对照组比较也有显着差异（P＜0.05），表明患者气道慢性炎症得到控制，此外上述两组患者均出现痰量较治疗前明显减少，且痰细菌培养阳性率明显下降，也证明了慢性炎症得到控制，因此患者临床症状得到改善，肺功能有明显提高，且急性加重次数明显减少，与有关文献［4-5，10］报道基本一致。

支气管扩张症是一种慢性呼吸道疾病，是由多种炎性细胞介导的慢性呼吸道炎症，病情反复发作，导致患者呼吸道气流受限、气道重构破坏、黏液分泌增多等系列复杂病理生理过程；其中乙酰胆碱通过毒蕈碱受体（M受体）在调节呼吸道管径、黏液分泌中发挥了重要作用，因此抗胆碱能药物正是通过阻断呼吸道内M受体达到舒张呼吸道平滑肌，减少黏液分泌。噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物，它通过选择性阻断呼吸气道平滑肌上M受体而发挥长效扩张支气管效应；过去在慢性阻塞性肺疾病治疗效果已有大量循证医学依据，被国内外指南推荐，它能否治疗支气管扩张症？国外有学者研究给对长疗程、小剂量大环内酯类耐药的那部分支气管扩张及鼻窦支气管综合征的患者予以噻托溴铵治疗，每天吸入噻托溴铵18μg，治疗3 个月后发现患者的咳嗽、咳痰、气喘及睡眠紊乱等症状有改善，FEV1 也有改善，但肺部影像学无明显改善［11］。他们认为上述结果考虑与噻托溴铵的支气管扩张效应、减少呼吸道黏液分泌，以及抗炎作用有关。国内也有学者研究提示了规律吸入噻托溴铵，可改善稳定期支扩患者的临床症状及运动耐力［12］。本文研究提示B 组使用噻托溴铵前后及与对照组比较，肺功能、痰量均有明显改善（P＜0.05），急性加重次数明显减少，与文献报道［12］基本一致，但hs-CRP 和痰细菌培养阳性率指标未见显着差异，考虑噻托溴铵与阿奇霉素相比较缺乏免疫调节和破坏细菌生物膜作用，也不排外与本文研究样本量较少有关。本文A组在上述4 个指标与治疗前相比较，治疗效果更佳（P＜0.01），在降低hs-CRP 炎性指标方面，A组治疗效果更好，表明上述两种药物联合使用，产生协同作用，且未见副作用叠加。

总之，本文研究证明了长期小剂量口服阿奇霉素联合噻托溴铵能更好地改善支气管扩张症稳定期患者的肺功能、降低炎性指标、减轻临床症状，减少急性加重次数，且无增加副作用。当然，由于本文研究样本较少，望今后扩大样本含量进一步研究，以取得更佳的效果。

［1］ 蔡柏蔷，何权瀛，高占成，等.成人支气管扩张症诊治专家共识（2012版）［J／CD］.中华危重症医学杂志：电子版，2012（5）：315-328.

［2］ Yalcin E，Kiper N，Ozcelik U，et al.Effects of clarithromycin on inflammatory parameters and clinical conditions in children with bronchiectasis［J］.J Clin Pharm Ther，2006，31（1）：49-55.

［3］ Serisier DJ，Martin ML.Long-term，low-dose erythromycin in bronchiectasis subjects with frequent infective exacerbations［J］.Res Med，2011，105（6）：946-949.

［4］ Anwar GA，Bourke SC，Afolabi G，et al.Effects of longterm low-dose azithromycin in patients with non-CF bronchiectasis［J］.Res Med，2008，102（10）：1494-1496.

［5］ Cymbala AA，Edmonds LC，Bauer MA，et al.The diseasemodifying effects of twice-weekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis［J］.Trea Res Med，2005，4（2）：117-122.

［6］ Davies G，Wilson R.Prophylactic antibiotic treatment of bronchiectasis with azithromycin［J］.Thorax，2004，59（6）：540-541.

［7］ Culic O，Erakovic V，Parnham MJ.Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics［J］.Eur J Pharmacol，2001，429（1）：209-229.

［8］ Shinkai M，Henke MO，Rubin BK.Macrolide antibiotics as immunomodulatory medications：proposed mechanisms of action［J］.Pharmacol Ther，2008，117（3）：393-405.

［9］ Vranes J.Effect of subminimal inhibitory concentrations of azithromycin on adherence of Pseudomonas aeruginosa to polystyrene［J］.J chemother，2000，12（4）：280-285.

［10］ 顾晓花，沈策.长期小剂量阿奇霉素治疗支气管扩张症的疗效观察［J］.中国感染与化疗杂志，2010，10（1）：38-40.

［11］ Saito Y，Azuma A，Morimoto T，et al.Tiotropium ameliorates symptoms in patients with chronic airway mucus hypersecretion which is resistant to macrolide therapy［J］.Int Med，2007，47（7）：585-591.

［12］ 李小玲，蔡绍曦，赵海金，等.噻托溴铵粉吸入剂对稳定期支气管扩张患者的临床疗效［J］.南方医科大学学报，2010，30（5）：1072-1074.