糖皮质激素对慢性重度乙型肝炎疗效及安全性的Meta分析＊

宋 攀，刘 伟，刘天杰，马 莹，苏锐良，刘 艺，刘文宇，王 祥

（1.兰州大学第二临床医学院，兰州730000；2.兰州大学第一临床医学院，兰州730000；3.兰州大学第二医院消化内科，兰州730000）

我国属于乙型肝炎（简称乙肝）病毒（HBV）感染高流行区，一般人群的乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率为9.09%［1］。人感染HBV病毒后后，6个月仍病毒未被清除即称为慢性HBV感染。慢性乙肝根据肝功能损害程度可分为轻、中、重3度［2］，慢性重度乙肝患者肝细胞炎症剧烈，有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，且符合清蛋白（ALB）≤32g/L，胆红素大于5倍正常值上限，凝血酶原活动度（PTA）为40%～60%，胆碱酯酶小于2 500U/L这4个条件之一，慢性重度肝炎极易发展成重型肝炎。糖皮质激素是治疗慢性重度肝炎方法之一，但由于可能出现的出血、感染和促进病毒复制等原因，一直存在争议。本研究对已发表的糖皮质激素治疗慢性重度乙肝的临床对照研究进行Meta分析，以期客观评价糖皮质激素的疗效和安全性，为临床用药提供指导。

1 资料与方法

1.1 文献筛选、质量评价和资料提取 计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普、万方等数据库，以糖皮质激素为干预措施治疗慢性重度乙肝的研究，检索时间截止2014年10月1日，并追查纳入文献的参考文献。英文检索词：glucocorticoid、corticoid、dexamethasone、cortisone、methylprednisolone、prednison、hepatitis、severe。中文检索词：激素、地塞米松、强的松、泼尼松、慢性、乙肝、重度。由两名研究人员独立筛选初步检索到的文献，并将筛选结果进行对比，对存在分歧的文献征求第3名研究人员的意见决定是否纳入。提取文献的资料包括：（1）第一作者、发表时间；（2）两组患者的基线资料；（3）试验组干预措施；（4）结局指标。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0的偏倚风险评估工具对纳入研究的方法学质量进行评价［3］。

表1 纳入研究文献的一般特征

1.2 纳入标准（1）随机对照试验，研究对象符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》、2000年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案［4］、2010版《慢性乙肝防治指南》［5］中慢性重度乙肝的诊断标准，不受年龄、性别、病程及种族限制。（2）对照组给予抗病毒、对症、支持等一般治疗，试验组在对照组基础上加用糖皮质类激素（激素的种类、剂量不限）。（3）结局指标：①有效率；②治疗后生化指标：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、ALB、PTA；③重型肝炎发生率；④用感染和出血发生率衡量不良反应发生率。

1.3 排除标准（1）重复发表的文献；（2）未提供可用的原始数据。

1.4 统计学处理 采用ReMan5.0进行异质性检验、选择效应指标和统计模型。用χ2检验进行统计学异质性分析，I2统计量检验估计异质性大小。若异质性无统计学意义（P＞0.10，I2＜50%），选用固定效应模型进行分析；若异质性有统计学意义（P≤0.10，I2＞50%），则采用随机效应模型。采用相对危险度（RR）作为计数资料的统计量，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 筛选结果 共检索到文献772篇，中文文献625篇，英文文献147篇。其中Pubmed 127篇、Cochrane Library 20篇、中国知网13篇、中国生物医学文献数据库（CBM）474篇、万方64篇、维普74篇，去掉重复文献96篇，两名研究者初步阅读文献标题、摘要排除文献486篇，再通过阅读全文排除74篇，最终纳入6篇文献［6－11］。

2.2 质量评价 纳入的6篇文献，均进行了随机分组，但只有周清霞［6］、许东华［8］阐述了随机方法，同时所有文献未说明采用盲法和隐蔽分组情况，结局数据完整，无选择性报告研究结果，其他偏倚来源不清楚。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗疗效

2.3.1.1 总有效率 纳入6个研究［6－11］，包括502例患者，各研究结果间有统计学异质性（P≤0.10，I2＝86%），随机效应模型。Meta分析结果：激素不能提高治疗的有效率，两者相比差异无统计学意义［RR＝1.13，95%CI（0.95，1.34），P＝0.17］，见图1。

2.3.1.2 ALT 纳入5个研究［6－10］，包括387例患者，各研究结果间有统计学异质性（P≤0.10，I2＝96%），随机效应模型。Meta分析结果：治疗结束后，激素组ALT明显低于一般治疗组，两者相比差异有统计学意义［MD＝－21.34，95%CI（－42.56，－0.11），P＝0.05］。

2.3.1.3 TBIL 纳入4个研究［7－10］，包括270例患者，各研究结果间有统计学异质性（P≤0.10，I2＝88%），随机效应模型。Meta分析结果：治疗结束后，激素组TBIL明显低于一般治疗组，两者相比差异有统计学意义［MD＝－39.88，95%CI（－52.38，－27.38），P＜0.01］。

2.3.1.4 ALB 纳入2个研究［7，10］，包括150例患者，各研究结果间无统计学异质性（P＝1.00，I2＝0%），固定效应模型。Meta分析结果：治疗结束后，激素组ALB明显高于一般治疗组，两者相比差异有统计学意义［MD＝4.60，95%CI（3.33，5.87），P＜0.01］。

2.3.1.5 PTA 纳入4个研究［7－10］，包括270例患者，各研究结果间无统计学异质性（P＝0.16，I2＝43%），固定效应模型。Meta分析结果：治疗结束后，激素组PTA明显高于一般治疗组，两者相比差异有统计学意义［MD＝5.09，95%CI（2.90，7.72），P＜0.01］。

2.3.1.6 重型肝炎发生率 纳入4个研究［6，7，10，11］，包括379例患者，各研究结果间无统计学异质性（P＝0.93，I2＝0%），固定效应模型。Meta分析结果：治疗结束后，激素组重型肝炎发生率明显低于一般治疗组，两者相比差异有统计学意义［RR＝0.33，95%CI（0.20，0.54），P＜0.01］，见图2。

2.3.2 不良反应 纳入3个研究［7，8，11］，包括155例患者，各研究结果间无统计学异质性（P＝0.94，I2＝0%），固定效应模型。Meta分析结果：治疗结束后，和一般治疗组相比，激素不增加不良反应的发生率，两者相比差异无统计学意义［RR＝1.11，95%CI（0.65，1.90），P＝0.70］。

2.4 发表性偏倚 将纳入的6篇文献进行发表偏倚的漏斗图分析，结果表明图形对称性较差，存在发表偏倚。

图1 两组总有效率的Meta分析

图2 两组重型肝炎发生率的Meta分析

3 讨 论

临床上，慢性重度乙肝可发展为重型肝炎。其机制一般认为是乙肝病毒作用于宿主体内，导致体内超强免疫应答反应，T细胞功能亢进，作用于靶细胞产生原发性免疫病理损伤［12］。糖皮质激素属于免疫抑制剂，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫等作用，应用在慢性重度乙肝能快速切断炎症活动，保护肝细胞，减轻肝细胞的炎症发展。有学者认为应用糖皮质激素治疗慢性重度肝炎，在改善症状、肝功能和缩短病程等方面有较好疗效，且不会明显增加不良反应发生，值得推广、提倡［13］；也有学者认为糖皮质激素用于早期重度肝炎的治疗可引起感染等并发症，预后差，不宜提倡。

本研究分析结果显示如下。（1）激素治疗和一般对照治疗相比，治疗结束后激素组ALT、TBIL下降幅度及ALB、PTA上升幅度显着，差异有统计学意义；但是总有效率相比两组差异无统计学意义。差异无统计学意义与以下因素有关：①各个研究判断有效与否的标准不同；②治疗疗程为3周到12周不等，疗程较长，纳入研究大多报道了激素组症状改善平均时间明显短于一般治疗组，差异有统计学意义。故认为激素治疗的疗效好于一般对照组；（2）激素治疗重型肝炎发生率明显低于一般治疗，差异有统计学意义；（3）激素治疗和一般治疗不良反应发生率差异无统计学意义，但同时纳入的6篇研究中均提及了使用激素但不良反应发生不增加的原因：一部分研究认为两组不良反应发生率无明显差异与激素小剂量、治疗时间短有关［6－9］；也有认为在抗病毒并辅以内科综合治疗基础上，激素治疗不会增加乙肝病毒活跃复制的风险［7－10］；江敏华等［11］认为试验组并发症未明显的原因是：激素使用时间早和加强了基础治疗。因此，本研究认为在加强综合的基础上早期、小剂量使用激素不增加不良反应发生率。

本研究尚存在一些不足：（1）所纳入的文献均来自国内，文献质量较低，存在发表性偏倚；（2）纳入的多数研究均未说明具体的随机分组方法及是否采用隐藏分配方案和盲法，可能存在选择性偏倚；（3）纳入研究缺少长期随访，不能评价远期疗效和安全性。因此，本研究的结果可能会受到偏倚影响。

综上所述，糖皮质激素治疗慢性重度乙肝疗效及阻断重型肝炎进展的效果明显优于一般治疗，且在综合治疗基础上小剂量使用激素不增加不良反应发生率。本研究结果可以为临床用药提供依据，但受纳入研究的质量和数量所限，上述结论尚需开展更多高质量的研究加以验证。

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