邹夏慧,刘敦菊,万德惠,姜慧英
(江西省南昌市第三医院消化内科 330009)
改良序贯疗法与不同四联疗法根除幽门螺杆菌的疗效分析
邹夏慧,刘敦菊,万德惠,姜慧英
(江西省南昌市第三医院消化内科330009)
[摘要]目的评价含呋喃唑酮的改良序贯疗法根除幽门螺杆菌(H.pylori)的疗效和安全性。方法收集H.pylori阳性的非萎缩性胃炎伴糜烂和消化性溃疡患者240例，均分为序贯疗法组(A组)、伴同疗法组(B组)、铋剂四联7 d组(C组)、铋剂四联10 d组(D组)。A组：先予雷贝拉唑10 mg+阿莫西林1 000 mg，每天2次，5 d，再予雷贝拉唑10 mg+克拉霉素500 mg+呋喃唑酮100 mg，每天2次，5 d；B组：雷贝拉唑10 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg+呋喃唑酮100 mg，每天2次，7 d；C组：雷贝拉唑10 mg+枸椽酸铋钾220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素5 00mg，每天2次，7 d；D组：方案同C组，疗程10 d。治疗结束停药至少4周后空腹行14C-尿素呼气试验，结果阴性者判为H.pylori根除成功。结果224例患者完成治疗，A、B、C、D组H.pylori根除率按意向性(ITT)分析分别为88.33%、83.33%、73.33%、81.67%，按方案(PP)分析分别为92.98%、90.90%、78.57%、87.50%。A组与C组ITT和PP分析比较差异均有统计学意义(χ2=4.36、4.83,P=0.037、0.028)。结论含呋喃唑酮的改良序贯疗法对H.pylori根除率较高，是一种可供选择的一线治疗方案。
[关键词]螺杆菌，幽门；序贯疗法；四联疗法
幽门螺杆菌(H.pylori)的发现已有三十余年，目前已经确认H.pylori感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关组织淋巴瘤等疾病的重要病因，此外，近年来研究发现H.pylori感染还与多种胃肠外疾病，如不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等疾病相关。H.pylori感染的治疗为消化领域研究的重点，以质子泵抑制剂(PPI)加用两种抗生素的标准三联7 d疗法在临床已应用多年，随着克拉霉素、甲硝唑耐药率的增加，H.pylori根除率下降至80%以下[1]，不再适合作为一线方案。全世界的学者不断提出新的用药方案，以期寻找出疗效为A级(ITT>95%)[2]的疗法。本研究改良近年来提出的新方案序贯疗法，并与其他四联疗法进行比较，评价不同方案根除H.pylori的有效性和安全性，为临床选择合理有效的方案提供参考。
1资料与方法
1.1一般资料收集2012年1月至2013年10月本院胃镜检查为非萎缩性胃炎伴糜烂和消化性溃疡的患者。纳入标准：(1)年龄18～70岁；(2)经快速尿素酶试验或14C尿素呼气试验确定为H.pylori阳性；(3)未接受过H.pylori根除治疗，(4)前2周内未接受过抑酸剂、铋剂及抗生素治疗；(5)无药物过敏史。排除标准：(1)治疗前4周内服用过铋剂、抗菌药物或抑酸剂;(2)有出血、幽门梗阻等并发症;(3)存在严重的心脏、肝脏、肾脏等重要器官功能障碍;(4)计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女;(5)对本研究药物过敏;(6)不能正确表达主诉，如患精神疾病、严重神经官能症;(7)依从性差。终止试验标准：(1)治疗期间症状较前加重，出现出血、穿孔、梗阻等并发症;(2)治疗期间出现过敏反应或严重不良反应，患者无法耐受;(3)治疗期间出现其他严重疾病;(4)失访者；(5)试验期间妊娠者。共240例患者入选。本研究方案经南昌市第三医院伦理委员会批准，入组患者填写知情同意书。
1.2方法
1.2.1试验分组入选患者均分为4组，每组60例。序贯疗法组(A组)，男36例，女24例，平均年龄(46±15)岁。伴同疗法组(B组)，男39例，女21例，平均年龄(47±12)岁。铋剂四联7 d组(C组)，男35例，女25例，平均年龄(44±14)岁。铋剂四联10 d组(D组)，男33例，女27例，平均年龄(45±15)岁，各组患者一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。A组完成57例，2例失访，1例因药物不良反应退出，B组完成55例，3例失访，2例因药物不良反应退出，C组完成56例，3例失访，1例因发现合并其他疾病退出，D组完成56例，3例失访，1例因药物不良反应退出。
1.2.2治疗方法(1)A组：先予雷贝拉唑(江苏豪森药业)10 mg+阿莫西林(广东珠海联邦制药厂)1 000 mg，每天2次，5天，再予雷贝拉唑10 mg+克拉霉素500 mg(江苏恒瑞医药)+呋喃唑酮(天津力生制药)100 mg，每天2次，5 d。(2)B组：雷贝拉唑10 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg+呋喃唑酮100 mg，每天2次，共7 d；C组：雷贝拉唑10 mg+枸椽酸铋钾(丽珠集团丽珠制药厂)220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，每天2次，共7 d；D组：雷贝拉唑10 mg+枸椽酸铋钾220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，每天2次，共10 d。其中雷贝拉唑与枸椽酸铋钾于餐前30 min，抗菌药物于餐后口服。溃疡患者继续服用雷贝拉唑10 mg，每天1次，4～6周。治疗结束停药至少4周后空腹行14C-UBT试验，结果为阴性者判为H.pylori根除成功。随访记录用药过程中及结束后不良反应的发生情况。
1.3统计学处理采用SPSS17.0统计软件分析处理。对H.pylori根除率进行意向性(intention to treat，ITT)分析和符合方案(per protocol，PP)分析，计数资料以率(%)表示，各组患者的比较根据数据类型采用单因素方差分析或χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1各组H.pylori根除率比较4组间ITT和PP分析比较，差异无统计学意义(χ2=4.68、6.23,P>0.05)。A组与C组，ITT和PP分析比较，差异均有统计学意义(χ2=4.36、4.83,P<0.05)；其他各组间，ITT和PP分析比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 各组H.pylori根除率比较
*：P<0.05，与C组比较。
2.2不良反应4组患者治疗过程中出现不良反应发生率分别有10.0%(6/60)，11.7%(7/60)、8.3%(5/60)、13.3%(8/60)，主要症状为恶心、口苦、头晕、耳鸣、腹胀、腹泻等，大部分症状轻微，可以耐受，C组有1例出现皮疹退出试验，停药后皮疹消失，其余共有3例因药物反应自行停药退出，停药后症状消失。各组间不良反应比较，差异无统计学意义(χ2=0.863，P>0.05)。
3讨论
近年来，H.pylori耐药率逐年增高，推荐用根除治疗的抗菌药物中，甲硝唑的耐药率为67%～70%，克拉霉素为20%～38%，左氧氟沙星达到30%～38%，阿莫西林、呋喃唑酮的耐药率仍很低，为1%～5%[3]。标准三联疗法的根除率下降到80%以下，不再适于临床。世界各地的学者在不断地探索新的方案，如选取不同抗生素、延长服药时间等。我国目前推荐使用含铋剂的四联疗法。近年来国际上不断推荐了一些新的方案，有序贯疗法、伴同疗法、左氧氟沙星三联疗法等。
10 d序贯治疗是由意大利学者De Francesco等[4]提出的新方案，他们发现14 d二联药物治疗和随后的7 d三联药物治疗的根除率显着高于给药顺序相反的方案，提示抗生素的给药顺序影响了H.pylori的根除率，基于这些研究提出了序贯治疗的方案，经典方案是:前5 d标准剂量PPI+阿莫西林，后5 d PPI+克拉霉素+甲硝唑，其原理主要是:前5 d阿莫西林可以降低细菌负荷量，防止细菌对克拉霉素的耐药[5]，并且阿莫西林破坏细菌细胞壁，阻止克拉霉素流出通道的形成，提高了H.pylori对克拉霉素的敏感性[6],因此对克拉霉素耐药菌株的根除效果可能优于其他治疗方法。
在意大利等西方国家的很多研究中显示，序贯疗法的根除率较高，优于标准三联疗法[7]，Maastricht Ⅳ共识推荐可作为一线治疗方案，在我国有Meta分析表明，10 d序贯疗法明显优于7 d或10 d标准三联疗法[8-9]，但在我国的多中心大样本的随机对照研究中，经典序贯疗法与标准三联疗法相比未显出优势[10]，其部分原因可能为我国患者对克拉霉素及甲硝唑的耐药率较高，尤以甲硝唑为甚。一些学者在经典序贯疗法的基础上进行改良，发现根除率有所上升，Vaira等[11]将甲硝唑改为替硝唑后，其根除率由84.1%上升至97.4%。在本研究中选择呋喃唑酮替换甲硝唑组成改良序贯疗法，因近年来呋喃唑酮在H.pylori根除中的作用日益突出，许多研究结果显示含呋喃唑酮方案有较好的根除效果[12-13]，有分析表明含呋喃唑酮方案的H.pylori根除率大于80%[14]，且因其耐药率低，治疗失败后亦不易产生耐药，小剂量使用不良反应发生率低，目前已被推荐使用。
本研究显示，改良序贯疗法的根除率较高，按ITT和PP分析均大于85%。序贯疗法与将方案中的3种抗生素同时使用7 d的伴同疗法比较，根除率稍高，但差异无统计学意义(P>0.05)，与其他学者的研究结果相似[15]。伴同疗法需要同时服3种抗生素，有可能增加抗菌药物不良反应，此研究中2组不良反应差异无显着性，可能与样本量小有关，我国目前不推荐伴同疗法。
改良序贯疗法与铋剂四联方案比较，根除率高于7 d疗法，按ITT和PP分析差异有显着性，而与10 d联法比较差异无统计学意义(P>0.05)，且不良反应比较差异无显着性。铋剂四联方案是我国目前根除H.pylori的一线方案，且延长疗程可提高根除率，本研究中也显示7 d疗法根除率较低，不推荐使用。四联方案抗菌药物组成常用有：阿莫西林+克拉霉素，阿莫西林+呋喃唑酮，阿莫西林+左氧氟沙星等，在孔聪聪等[16]的研究中，以上不同药物组成的铋剂四联方案的ITT根除率分别为81.67%、93.33%、88.33%，本研究中改良序贯疗法的根除率比四联10 d方案高，部分原因可能为抗菌素选择原因，今后可进一步增大样本量比较改良序贯疗法与不同抗菌药物组成的铋剂四联方案差异有无显着性。
综上所述，使用呋喃唑酮替换甲硝唑的改良序贯疗法对H.pylori根除率较高，与铋剂四联10 d方案疗效相当，不良反应低，且费用较低，是一种可供选择的一线治疗方案。
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Efficacy analysis of modified sequential therapy versus different quadruple therapy for eradicating the helicobacter pylori
Zou Xiahui,Liu Dunju,Wan Dehui,Jiang Huiying
(DepartmentofGastroenterology,TheThirdHospitalofNanchangCity,Nanchang,Jiangxi330009,China)
[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of modified sequential therapy versus different quadruple therapy for the helicobacter pylori (H.pylori) eradication.MethodsA total of 240 H.pylori infected patients with non atrophic gastritis accompanies erosion and peptic ulcer diagnosed by gastroscopy,were evenly divided into sequential therapy group(A group),concomitant therapy group(B group),7 days bismuth-containing quadruple therapy group(C group) and 10 days bismuth-containing quadruple therapy group(D group).A group:rabeprazole 10 mg,amoxicillin 1 000 mg were taken twice daily for 5 days firstly,then rabeprazole 10 mg,clarithromycin 500 mg,furazolidone 100 mg were taken twice daily for 5 days.B group:rabeprazole 10 mg,amoxicillin 1 000 mg,clarithromycin 500 mg,furazolidone 100 mg were taken twice daily for 7 days.C group and D group:rabeprazole 10 mg,bismuth 220 mg,amoxicillin 1 000 mg,clarithromycin 500mg were taken twice daily for 7 and 10 days respectively.H.pylori status was re-assessed with 14C-urea breath test after 4-weeks therapy.ResultsAmong them,224 cases completed the study.According to the analysis of intention-to-treat(ITT),the H.pylori eradication rates of A,B,C,D group were 88.33%,83.33%,73.33%,81.67% respectively,and according to per-protocol(PP)analysis which were 92.98%,90.90%,78.57%,87.50%.The difference between A and C group was statistically significant (χ2=4.36,4.83,P=0.037,0.028).ConclusionFurazolidone-containing sequential therapy provide provide high H.pylori eradication rates,which could be the first-line treatment option.
[Key words]helicobacter,pylori;sequential therapy;quadruple therapy
作者简介：邹夏慧(1978-),副主任医师,硕士，主要从事胃肠道疾病诊治及消化内镜下诊治工作。
doi:论着·临床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.023
[中图分类号]R573
[文献标识码]A
[文章编号]1671-8348(2016)17-2372-03
(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-02-26)
