熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析

杨红英，徐晓青，朱珺熙，赵晓芳

(贵州省安顺市人民医院妇产科　561000)



熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析

杨红英，徐晓青，朱珺熙，赵晓芳

(贵州省安顺市人民医院妇产科561000)

目的观察妊娠期肝内胆汁淤积症使用熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗的疗效及对妊娠结局的影响。方法将该院收治的92例ICP患者分为观察组46例和对照组46例；在常规治疗的基础上，熊去氧胆酸用于对照组患者，熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸用于观察组患者。评价临床治疗效果，检测两组患者治疗前后的肝功能指标及血清白细胞介素-17(IL-17)、转化生长因子-β(TGF-β)水平及妊娠结局。结果临床治疗的总有效率：观察组为89.13%，对照组为73.91%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者的平均总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平均低于对照组(P<0.05)，血清IL-17水平低于对照组(P<0.05)，TGF-β水平高于对照组(P<0.05)；同时，观察组患者的早产率、剖宫产率、胎儿窘迫率、新生儿窒息率均低于对照组(P<0.05)，平均新生儿阿普加评分高于对照组(P<0.05)。结论在熊去氧胆酸的基础上联合应用腺苷蛋氨酸能有效提高ICP的临床治疗效果，改善妊娠结局，而其作用机制可能与改善Th17/Treg失衡状态有关。

妊娠期肝内胆汁淤积症；熊去氧胆酸；腺苷蛋氨酸；妊娠结局

妊娠期肝内胆汁淤积症 (ICP)是在遗传、环境、性激素及免疫等因素共同作用下引发的一组以胆汁酸升高、皮肤瘙痒等为主要临床表现的妊娠中晚期特有并发症，发病率约为0.8%～12.0%[1]。临床上，ICP的发生不仅可导致胎儿早产、宫内窘迫、新生儿窒息，甚至会造成突发性死胎，成为威胁妊娠孕妇母婴预后的重要危险因素，也是产科医务工作者关注的热点。目前，该病的临床治疗尚缺乏特异性的有效治疗药物，熊去氧胆酸作为典型的利胆剂，是目前ICP的临床治疗一线药物；而随着对ICP发病机制的研究和新型药物的研发，以腺苷蛋氨酸为代表的参与甲基转移的辅助底物为该病的临床治疗开辟了新的路径，能够在利胆的基础上进一步阻止胆汁淤积发生的生理过程，因而在ICP的临床治疗中具有良好的辅助应用价值。

目前，已有诸多文献研究报道证实，熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗ICP的疗效优于单纯的熊去氧胆酸治疗[2]；但关于二者联合用药作用机制及对妊娠结局影响的研究则相对甚少；鉴于此，本文以本院收治的92例ICP患者为研究对象，在探讨熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸联合用药效果的基础上进一步分析其可能的作用机制及对妊娠结局的影响，为ICP的治疗提供一些参考依据，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择本院2013年3月至2015年3月收治的92例ICP患者为研究对象，诊断标准参照《妇产科学》(第7版)关于ICP的诊断标准[3]；年龄25～33岁，平均(29.17±2.75)岁；孕周32～37周，平均(34.18±2.49)周；病程3～27 d，平均(13.21±4.33)d；初产妇72例，经产妇20例；病例排除标准：(1)因胆石症、慢性肝病等导致的血清胆汁酸、肝酶升高者；(2)因皮肤疾病、过敏性疾病所致的瘙痒者；(3)合并重要脏器严重疾病者；(4)过敏性体质者。将92例患者采用随机数字表法分为两组，即观察组46例和对照组46例。年龄、孕周、病情、病程、产次、临床症状等一般资料方面，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法两组患者住院治疗，行相同的常规治疗方案，主要包括：吸氧、高渗葡萄糖、ATP、维生素K、地塞米松、苯巴比妥。对照组46例患者在常规治疗的基础上行单纯的熊去氧胆酸(优思弗；进口药品注册证号：H20100502)治疗，即予以患者熊去氧胆酸口服，每次0.25 g，每天3次，疗程14 d。观察组46例患者在常规治疗的基础上予熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸(思美泰；意大利雅培制药；进口药品注册证号：H20140261)治疗，熊去氧胆酸治疗方案同对照组；将0.5 g的腺苷蛋氨酸加入250 mg的5%葡萄糖注射液中予以静脉滴注，每天2次，疗程14 d。

1.3观察指标

1.3.1疗效评价于两组患者治疗14 d后，评价临床治疗效果。(1)显效：皮肤瘙痒等临床症状基本消失或显着改善，TBA、TBIL 等肝功能指标基本恢复正常；(2)有效：临床症状改善明显，TBA、TBIL等肝功能指标下降大于50%；(3)无效：未达到有效标准[4]。显效率与有效率之和为临床治疗总有效率。

1.3.2肝功能指标于两组患者治疗前后，采集患者空腹肘静脉血，离心分离血清后，采用美国Beckman Coulter AU5800 全自动生化分析仪检测患者肝功能指标，包括：血清总胆汁酸(TBA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)。

1.3.3血清细胞因子于两组患者治疗前后，采集患者空腹肘静脉血，离心分离血清后，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清白细胞介素-17(IL-17)和转化生长因子-β (TGF-β)；检测试剂盒均由武汉华美生物工程有限公司提供。

1.3.4妊娠结局观察、统计两组孕妇的妊娠结局，包括早产率、剖宫产率、胎儿窘迫率、新生儿窒息率及新生儿阿普加评分。

2　结　　果

2.1疗效临床治疗的总有效率：观察组为89.13%，对照组为73.91%，两组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；具体数据见表1。

表1　　两组患者临床治疗效果对比分析[n(%)]

*：P<0.05，与对照组比较。

2.2肝功能指标治疗前，两组患者的平均TBA、TBIL、ALT、AST指标值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的上述各指标均低于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义；具体数据见表2。

表2　　两组患者肝功能指标对比分析±s)

*：P<0.05，与对照组比较。

2.3血清细胞因子治疗前，两组患者血清IL-17、TGF-β水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的IL-17水平低于对照组，TGF-β水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；具体数据见表3。

表3　　两组患者治疗前后血清IL-17、TGF-β水平对比分析

*：P<0.05，与对照组比较。

2.4妊娠结局观察组患者的早产率、剖宫产率、胎儿窘迫率、新生儿窒息率均低于对照组(P<0.05)，平均新生儿阿普加评分高于对照组(P<0.05)；具体数据见表4。

表4　　两组患者妊娠结局对比分析[n(%)]

*：P<0.05，与对照组比较。

3　讨　　论

目前，关于ICP发病机制的研究虽尚未明确，但通常认为是由于孕妇体内的雌激素水平升高导致肝内胆汁酸代谢发生障碍、胆汁的流出受到阻碍而回流所致，并进一步引发胆红素代谢异常及免疫功能的改变，对母婴预后造成严重威胁[5]。目前临床上尚无治疗ICP的特异性方法，但治疗策略以利胆，护肝，改善母体症状、生化指标及妊娠结局为主要原则。本研究所应用的常规治疗药物中，ATP的主要作用在于促进蛋白质合成代谢的加快，为胆汁酸代谢尽可能提供多的酶的活性，进而促进胆汁的排出；维生素K主要在于提供肝脏合成凝血酶原，提高肝功能；地塞米松对酶的活性产生诱导作用，能够抑制雌性激素的生成，阻止胆汁淤积，并促进胎肺成熟；苯巴比妥不仅对酶的活性产生诱导作用，而且能够产生细胞素P450，进而促进胆汁流量的增加，改善胆汁淤积。而在该治疗的基础上，对照组孕妇单独给予熊去氧胆酸治疗，观察组孕妇给予熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗。

3.1熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸的联合用药可有效提高ICP的临床治疗效果本研究结果显示，在临床治疗总有效率上，观察组为89.13%，对照组为73.91%，观察组高于对照组。其中，熊去氧胆酸作为亲水性胆汁酸，利胆效果极佳，在ICP的临床治疗中，其主要作用机制在于：利胆，促进胆汁酸毒性的降低；对膜脂质合成造成干扰，稳定肝细胞膜，减少肝细胞损伤；对白细胞介素-2(IL-2)及内源性 α-干扰素(IFN-α)活性进行抑制，减少肝细胞凋亡；从而使免疫调节作用得以发挥，进而减少肝组织中的活化T细胞和毒性T细胞对肝细胞的损伤[6]。腺苷蛋氨酸作为在腺苷蛋氨酸酶作用下由蛋氨酸、三磷酸腺苷产生的化合物，在转甲基及转硫基生化过程中具有无可替代的作用； 而转甲基生化过程是增强细胞膜的流动性和，促进胆汁运转，防止胆汁淤积的关键过程；转硫基生化过程则是生成内源性解毒剂(如半胱氨酸、谷胱甘肽等)，提高肝细胞解毒功能的关键过程；故腺苷蛋氨酸通过转甲基及转硫基能够有效防止肝细胞内淤积，保护肝细胞[7]。因此，在熊去氧胆酸治疗的基础上联合应用腺苷蛋氨酸能有效发挥协同与补充治疗作用，提高ICP的临床治疗效果。

3.2熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸的联合用药可有效提高ICP患者的肝功能本研究结果显示，治疗后，观察组患者的平均TBA、ALT、AST、TBIL水平均低于对照组，即观察组患者的肝功能改善效果优于对照组。首先，熊去氧胆酸作为双羟基胆汁酸，有显着保护肝细胞的功能，能使受损肝组织恢复正常，因而为急慢性肝炎治疗中的重要药物；其次，腺苷蛋氨酸在增强肝脏解毒能力的基础上，具有减轻肝细胞损害程度，提高肝功能的效果[8]。因此，二者联用可有效提高ICP患者的肝功能。

3.3熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸的联合用药可有效提高ICP患者Th17/Treg失衡状态的改善效果长期以来，在ICP发病的免疫学机制中主要是Th1/Th2型细胞因子失衡理论；随着免疫学机制在近年来研究的不断深入，相关文献研究报道强调Th17/Treg型细胞因子失衡在ICP的发生、发展中同样扮演了重要的角色，并指出这型细胞因子失衡可能是造成ICP患者肝功能受损的原因之一[9]。IL-17由Th17分泌，TGF-β由Treg细胞(调节性T细胞)分泌，二者指标水平的稳定状态是维持Th17/Treg平衡状态及机体免疫状态平衡的关键；而二者指标水平的失平衡状态将直接导致机体的自身免疫反应，造成肝细胞发生免疫损伤，进一步引起胆汁酸代谢失常，引发肝内胆汁淤积。因此，调节Th17/Treg型细胞因子的失衡状态为ICP的临床治疗开辟了新的路径[10]。目前已有研究报道证实，ICP孕妇的血清IL-17水平与健康孕妇相比呈明显上升；TGF-β呈明显下降，代表ICP孕妇Th17/Treg型细胞因子存在着上述失衡状态；而本研究中，治疗后观察组患者的IL-17水平低于对照组，TGF-β水平高于对照组，即观察组患者IL-17、TGF-β失衡状态的改善效果优于对照组，提示熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸的联合用药可有效提高ICP患者Th17/Treg失衡状态的改善效果，这可能也是二者联合用药而提高ICP临床治疗效果的作用机制。而这种作用机制存在的原因可能是，首先，如前文所述熊去氧胆酸能够发挥免疫调节作用；其次，腺苷蛋氨酸的代谢产物5-甲硫腺苷具有重要的免疫调节作用[11]。

3.4熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸的联合用药可有效改善ICP患者的妊娠结局妊娠期ICP的发生，造成孕妇血液中胆汁酸的浓度较高，直接降低胎儿的血流灌注，引发胎儿重要器官(心、脑、肾)供血不足，成为导致早产、胎儿窘迫、新生儿窒息等不良妊娠结局的重要危险因素[12]。本研究中，经治疗后，观察组患者的早产率、剖宫产率、胎儿窘迫率、新生儿窒息率均低于对照组，平均新生儿阿普加评分高于对照组，即观察组患者整体的妊娠结局要优于对照组，提示熊去氧胆酸与腺苷蛋氨酸的联合用药可有效改善ICP患者的妊娠结局，这与二者联合用药提高ICP临床治疗效果、提高患者肝功能改善效果有关，同时对实现ICP的临床治疗目的具有重要的意义。

综上所述，在熊去氧胆酸的基础上联合应用腺苷蛋氨酸能有效提高ICP的临床治疗效果，改善妊娠结局，而其作用机制可能与改善Th17/Treg失衡状态有关。

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杨红英(1975-)，副主任医师，本科，主要从事妇产科临床及产科危重症研究。

R714.2

B

1671-8348(2016)20-2845-03

2016-03-05

2016-04-28)

·经验交流·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.20.037