赵 亮，单锦露，冯 燕，戴 楠，王 东
(第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心，重庆 400042)
低钠血症对小细胞肺癌预后及治疗效果的影响
赵亮，单锦露，冯燕，戴楠，王东△
(第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心，重庆 400042)
目的探讨不同类型低钠血症与小细胞肺癌(SCLC)患者的预后及EP方案治疗效果。方法回顾性收集51例伴有低钠血症的SCLC病例，分析血钠、血渗透压及尿钠和尿渗透压与生存时间的关系，并比较不同低钠血症患者的生存率及对足叶乙苷加顺铂治疗的反应。结果生存时间与血钠和血浆渗透压的Pearson系数分别为0.48和0.61，呈正相关；与尿钠和尿渗透压的Pearson系数分别为-0.6和-0.31，呈负相关。EP方案对于正常容量低钠血症患者的有效率较高(29.17%、66.7%，P<0.05)。治疗后的生存率正常容量低钠血症患者低于低容量性低钠血症患者(33.3%、92.6%，P<0.05)。结论小细胞肺癌合并等容量性低钠血症的预后及EP方案化疗效果较差。
低钠血症；顺铂；癌，小细胞；足叶乙苷
肺癌，在我国和整个世界均是发病率与病死率最高的肿瘤疾病[1-2]。其中，15%～20%为小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)[3]。足叶乙苷(VP-16)加顺铂(PDD)的化疗方案(EP方案)是现有治疗SCLC的常见治疗方案，广泛应用于SCLC的治疗。但顺铂常引起患者低钠血症的发生[4]。有研究显示，SCLC患者中低钠血症的发生率比非SCLC高5倍(14.2%和2.7%)[5]。低钠血症被认为是SCLC患者预后不良的标志之一：多项研究将低钠血症作为预后不良的独立危险因素[6]。SCLC导致的低钠血症中低容量性低钠血症和等容量性低钠血症多见，前者与患者的剧烈呕吐及出汗有关，后者多见于副肿瘤综合征，如抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic-hormone secretion,SIADH)等。而不同类型低钠血症与患者生存率是否相关，目前尚不清楚。此外，尚少见研究报道EP方案对SCLC患者伴发不同类型的低钠血症的治疗效果的比较。因此，本文回顾性研究不同类型低钠血症与SCLC患者的预后及EP方案治疗效果。
1 资料与方法
1.1一般资料本研究回顾性收集本院2010～2014年的伴有低钠血症的SCLC患者51例，所有入组病例均接受VP-16加PDD的化疗方案(EP方案：第1天，PDD 20 mg/m2；第1～3天，VP-16 60 mg/m2)。(1)纳入标准为：①年龄40～65岁，男女不限；②以细胞学诊断明确为SCLC，分期不限；③入院时血钠小于135 mmol/L，血浆渗透压浓度小于280 mmol/L，尿渗透压浓度大于100 mmol/L。(2)排除标准为：①入院前已进行了化疗及放疗；②病情严重，入院时已危及生命；③患者伴有其他肿瘤、高血压、明确的心脏疾病、肾功能不全；④患者已服用影响水钠代谢的药物，如利尿剂、抗高血压药物、抗心衰药物、地美环素及皮质醇类激素等；⑤出现颅内转移及肾上腺转移的病例；⑥伴有肾上腺皮质功能不全或甲状腺功能不全的病例。在入组病例中，存在细胞外液容量降低，尿钠小于20 mmol/L为低容量性低钠血症组(简称低容量组)，共计27例；细胞外液容量正常，尿钠大于20 mmol/L为正常容量低钠血症组(简称正常容量组)，共计24 例。
1.2疗效评价指标以完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)为标准评价药物的治疗效果。其标准分别为，CR：病灶消失，并维持4周以上；PR：病灶显着缩小，并维持4周以上；SD：病灶缩小；PD：病灶未改善或出现了新的病灶。药物有效率为完全缓解率与部分缓解率之和。
2 结 果
2.1两组间一般情况比较按试验设计的入组及排除标准，入组患者共计51例，其中，低容量组占52.94%，正常容量组占47.06%。两组患者的年龄，性别比及肿瘤分期见表1，各项指标间均差异无统计学意义。
表1 两组间一般情况比较±s)
2.2血钠及血浆渗透压与生存时间的关系小细胞肺癌患者的血钠与生存时间呈正相关，Pearson相关系数为0.48(图1A)；血浆渗透压与生存时间呈负相关，Pearson相关系数为0.61(图1B)。
图1 血钠(A)及血浆渗透压(B)与生存时间的相关性
2.3尿钠及渗透压与生存时间的关系小细胞肺癌患者的尿钠与生存时间呈负相关，Pearson相关系数为-0.6(图2A)；尿渗透压与生存时间也呈负相关，Pearson相关系数为-0.31(图2B)。
图2 尿钠(A)及尿渗透压(B)与生存时间的相关性
2.4不同类型低钠血症患者治疗效果的比较如表2所示，低容量组的CR例数显着的高于正常容量组，而正常容量组的PD例数较之前者增多；EP方案对于低容量组的有效率较高(P<0.05)。低容量组的中位生存时间为18(15～22)个月，1年生存率为92.6%(25/27)；正常容量组的中位生存时间为8.5(6.25～16.25)个月，1年生存率为33.3%(8/24)，二者差异有统计学意义(P<0.05)，见图3。
表2 EP方案对两组治疗效果的比较[n(%)]
aP<0.05，与低容量组比较。
图3 不同类型低钠血症病例的生存率比较
3 讨 论
低钠血症是SCLC常见的伴发症状和并发症。在一项包含350例SCLC患者的研究中，血钠低于130 mmol/L的患者达到11%，这一发生率远高于非小细胞肺癌[7]。同时，多项研究表明，低钠血症的发生与患者的预后明确相关，存在低钠血症的SCLC患者其生存期会更短[8]。而血钠水平的高低与患者的病死率具有直接关系：在血钠水平小于135 mmol/L的肿瘤人群中，血钠对于反映病死率关联强度的比值比2.05[95%CI:(1.67～2.53)]；而在血钠水平小于120 mmol/L的肿瘤人群中，其比值比上升4.8[95%CI:(1.3～18.2)][6]。在本研究中，同样也发现血钠水平与生存时间存在正相关，表明血钠水平较低的患者，其生存时间可能也较短。有研究认为，即便是轻度的低钠血症(130～135 mmol/L)亦可能显着增加患者的死亡风险[9]。
SCLC伴发低钠血症可见于多种情况，其根本原因在于各种病因形成的水潴留或(和)钠过量丢失。尿钠及尿渗透压是反映水钠代谢的关键指标之一，同时也是诊断SCLC伴发低钠血症类型的重要指标之一。有研究在确定细胞外液容量变化的基础上，根据尿钠水平是否低于20 mmol/L而将低钠血症区分为低容量性低钠血症组及正常容量低钠血症组[10]。结果发现尿钠及尿渗透压与SCLC患者的生存率呈负相关，本研究提示尿钠及尿渗透压水平可能是SCLC患者预后的另一项指标。
进一步就VP-16加PDD治疗方案对于不同类型的低钠血症SCLC患者的效果进行分析。结果发现，EP方案对低容量组患者的治疗效果显着好于正常容量组。低容量组中位生存时间为18个月，显着高于正常容量组患者的8.5个月，其生存率存在显着差异。SCLC伴发不同类型的低钠血症源于不同的病因，也反映了患者的不同状态。低容量性低钠血症的发生多见于剧烈呕吐、大量出汗等临床状况；而肿瘤伴发的等容量性低钠血症常见于SIADH[5]。不同的报道指出，7%～16%的SCLC可能发生SIADH，而70%的SIADH发生与SCLC有关[11]。SCLC的发生导致抗利尿激素、精氨酸加压素及心房利钠肽等激素的释放改变，导致了水钠代谢的异常[12]。对于SCLC的患者伴发等容量性低钠血症需考虑SIADH的发生，并尽快纠正低血钠。有研究显示，及时纠正低钠血症的发生可显着的降低SCLC的病死率[13]。而PDD作为一类铂的金属络合物，具有在肾脏聚集的特性，影响肾小管对钠离子的重吸收功能，并产生氧自由基影响Na+-K+-ATP的功能，这是造成低钠血症的主要机制[14-15]。在发生SIADH的SCLC患者使用PDD可能加重其不良反应，这需要引起临床医生的关注[16]。
综上所述，SCLC患者的血钠及血浆渗透压与生存时间呈正相关，而尿钠及尿渗透压水平与生存时间呈负相关；EP方案对于低容量组的治疗效果显着好于正常容量组，发生等容量性低钠血症的SCLC患者可能具有更高的病死率。本研究结果可能为SCLC患者的预后和治疗提出新的理论依据。
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The comparative analysis of survival rate and etoposide plus cisplatin treatment outcome in small-cell lung cancer patients with different hyponatremia
Zhao Liang,Shan Jinglu,Feng Yan,Dai Nan,Wang Dong△
(CancerCenter,InstituteofSurgicalResearchofDapingHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)
Objectiveto investigate the outcome and EP treatment outcome of small-cell lung cancer (SCLC) patients with different hyponatraemia.MethodsThis retrospective study analyzed the relationship between the serum sodium,serum osmolality,urine sodium,urine osmolality and survival time of 51 patients.Moreover,we analyzed the survival time and chemotherapy outcome of SCLC patients in hypovolaemic and euvolaemic hyponatraemia.ResultsThe data indicated that the serum sodium and osmolality correlated with the survival time positively,and the pearson correlation coefficient are 0.48 [95%CI:(0.23 to 0.67)]and 0.61 [95%CI:(0.40 to 0.76)],respectively.urine sodium and osmolality correlated with survival time negatively,and the pearson correlation coefficient are -0.6 [95%CI:(-0.75 to -0.38)] and -0.31 [95%CI:(-0.54 to -0.04)],respectively.Etoposide plus cisplatin treatment showed less effectiveness to the SCLC patients in euvolaemic hyponatraemia (29.17% VS.66.7%,P<0.05),and the survival time of SCLC patients in euvolaemic hyponatraemia is shorter (33.3% VS.92.6%,P<0.05).ConclusionEuvolaemic hyponatraemia could be a risk factor for poor outcome in SCLC.
hyponatremia;cisplatin;carcinoma，small cell;etoposide
赵亮(1984-)，住院医师，硕士，主要从事肺癌发生的机制及治疗的研究。△
，E-mail：dongwang64@hotmail.com。
论着·临床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.27.023
R730.6
A
1671-8348(2016)27-3814-03
2016-02-21
2016-04-26)
